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19. Jahrgang Heft 5 Oktober 2010

Übersicht
Michael Kresken, Rheinbach, Sabine Decker-Burgard, Neuss, Bernd Drewelow, Jolanta Majcher-Peszynska, Rostock, Mathias W.R. Pletz, Tobias Welte, Hannover

Doripenem besitzt, wie die anderen in Deutschland verfügbaren Carbapeneme (Ertapenem, Imipenem, Meropenem), ein sehr breites antibakterielles Wirkungsspektrum. Imipenem, das erste Carbapenem, wurde 1984 in Deutschland eingeführt. Es wird relativ schnell von einer renalen Dehydropeptidase (DHP-1) inaktiviert und daher mit Cilastatin, einem Inhibitor der DHP-1, kombiniert. Die drei anderen Carbapeneme weisen jeweils eine 1-β-Methylgruppe am Beta-Lactam-Ring auf, die den Substanzen eine deutlich höhere Stabilität gegen DHP-1 verleiht. Die Carbapeneme besitzen den gleichen Wirkungsmechanismus wie andere Beta-Lactame; sie blockieren durch Bindung an die Penicillin-Bindeproteine (PBPs) die Zellwandsynthese. Eine Resistenz gegen Carbapeneme kann auf Veränderungen in den PBPs, dem Erwerb von Beta-Lactamasen mit hoher Aktivität gegen Carbapeneme (z. B. Metallo-Beta-Lactamasen), unzureichender Membranpenetration und/oder erhöhtem Efflux beruhen.

Die pharmakologischen Eigenschaften von Doripenem sind weitgehend mit denen der anderen Carbapeneme vergleichbar. Dabei vereint Doripenem die hohe Aktivität von Imipenem gegen grampositive Erreger und von Meropenem gegen gramnegative Erreger. Jedoch sind Carbapeneme unwirksam gegen Enterococcus faecium, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Stenotrophomonas maltophilia und sogenannte „atypische Erreger“ (Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp.). Ertapenem besitzt außerdem keine ausreichende Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus faecalis. In Untersuchungen zur Resistenzentwicklung bei Pseudomonas aeruginosa zeigte Doripenem in vitro ein niedrigeres Potenzial zur Selektion resistenter Mutanten als Imipenem und Meropenem.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Doripenem, Imipenem und Meropenem beträgt jeweils etwa eine Stunde, während Ertapenem eine Halbwertszeit von vier Stunden aufweist. Aus diesem Grund ist Ertapenem als einziges Carbapenem zur einmal täglichen Dosierung zugelassen. Die Carbapeneme zeigen, wie andere Beta-Lactame, eine überwiegend zeitabhängige bakterizide Wirkung, weshalb die Dauer der freien Plasmakonzentration oberhalb der MHK (T > MHK) den höchsten prädiktiven Wert für die Beurteilung der mikrobiologischen und klinischen Wirksamkeit besitzt. Doripenem besitzt in der gebrauchsfertigen Lösung eine Stabilität von bis zu 12 Stunden und ist das einzige Carbapenem, das für eine Infusionsdauer von 4 Stunden zugelassen ist.

Die zugelassenen Anwendungsgebiete von Doripenem sind nosokomiale Pneumonien (einschließlich Beatmungspneumonien), komplizierte intraabdominelle Infektionen sowie komplizierte Harnwegsinfektionen. In den durchgeführten klinischen Studien erwies sich Doripenem als mindestens ebenso wirksam wie die jeweilige Vergleichsmedikation. Bei den Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie zeigte Doripenem jedoch einen pharmakoökonomischen Vorteil gegenüber Imipenem. Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen von Doripenem unterscheidet sich nicht wesentlich von dem der anderen Carbapeneme. Schwere Nebenwirkungen wie Krampfanfälle wurden nur in Einzelfällen beobachtet. An Ratten zeigte Doripenem ein geringeres konvulsives Potenzial als Imipenem und Meropenem.

Der Stellenwert der Carbapeneme in der Therapie von bakteriellen Infektionskrankheiten hat in den letzten zwei Jahrzehnten aufgrund der im Vergleich zu anderen Antibiotikaklassen günstigen Resistenzentwicklung bei gramnegativen Bakterien deutlich zugenommen. Jedoch geht mit einem zunehmenden Carbapenem-Verbrauch, wie bei anderen Antibiotika, das Risiko einher, dass die Zahl der resistenten Erreger rasch zunehmen wird. Dies wäre ein Dilemma, da in den nächsten Jahren keine adäquaten alternativen Antibiotika auf den Markt kommen werden. Zur Vermeidung einer Resistenzentwicklung unter der Therapie ist auf eine ausreichende Dosierung zu achten. Zudem sollte die Therapie mit einem Carbapenem so schnell wie möglich auf ein Antibiotikum mit schmalerem Wirkungsspektrum deeskaliert werden, wenn die mikrobiologischen Befunde dies erlauben.

Schlüsselwörter: Carbapeneme, Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem

Comparative review of the carbapenems – focus on doripenem

Doripenem covers a broad spectrum of bacterial pathogens, like the other carbapenems (ertapenem, imipenem, meropenem) marketed in Germany. The first carbapenem analog, imipenem, was introduced in Germany in 1984. It is rapidly degraded by a renal dehydropeptidase (DHP-1) and is therefore used in combination with cilastatin, an inhibitor of DHP-1. The other three carbapenems possess a methyl group at position 1 of the beta-lactam nucleus to confer stability to DHP-1. Carbapenems exert the same mode of action as other beta-lactams; they inhibit synthesis of the cell wall by binding to penicillin-binding proteins (PBPs). Resistance to carbapenems can develop through alteration of target PBPs, acquisition of beta-lactamases with high activity against carbapenems (e. g. metallo-beta-lactamases), decreased membrane permeability and/or elevated efflux.

Pharmacological properties of doripenem are largely identical with those of the other carbapenems. In this respect, doripenem combines the good activity of imipenem against gram-positive organisms and of meropenem against gram-negative organisms. None of the carbapenems is active against Enterococcus faecium, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Stenotrophomonas maltophilia and the so called “atypical pathogens” (Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp.). Ertapenem also demonstrates insufficient activity against Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus faecalis. Doripenem had a lower rate of Pseudomonas aeruginosa resistance emergence in vitro than imipenem and meropenem.

Doripenem, imipenem and meropenem have similar elimination half-lives of approximately 1 hour, while ertapenem exhibits a plasma half-life of about 4 hours. Owing to its longer half-life, ertapenem is the only carbapenem approved for once-daily dosing. Carbapenems exert bactericidal activity in a largely time-dependent manner, like other beta-lactams. For this reason, the time that the free plasma concentration is maintained above the MIC (T > MIC) is the most important parameter predicting clinical efficacy. Doripenem is stable in prepared solution for a period of up to 12 hours, which made it the only carbapenem to have received approval for an infusion of 4 hours.

Approved clinical indications for doripenem are nosocomial pneumonia (including ventilator-associated pneumonia), complicated intra-abdominal infections and complicated urinary tract infections. In the clinical trials, doripenem has proven to be as efficacious as the respective comparative drug. An analysis based on the data of the clinical trial in patients with ventilator-associated pneumonia, however, revealed that doripenem may have a pharmaco-economic benefit to imipenem. The safety profile of doripenem is similar to that seen with the other carbapenems. Serious adverse effects like seizures were observed only in a few cases. In rats, doripenem had a lower potential to cause seizures than imipenem and meropenem.

The significance of carbapenems in the treatment of bacterial infectious diseases has considerably increased over the past two decades boosted by the fact that the trend for resistance to carbapenems in gram-negative organisms has maintained favourable compared to other antimicrobial drug classes. A rise in carbapenem use, however, will drive the risk for a rapid increase in the number of resistant pathogens, as has been seen with other antimicrobials. This would be a dilemma because no other therapeutic options adequate to the carbapenems will be brought to market within the next years. Appropriate dosing is important to avoid selection of resistance during treatment. In addition, patients on carbapenem therapy should be de-escalated as early as possible to an antimicrobial agent with a smaller spectrum of activity, if supported by microbiological findings.

Key words: Carbapenems, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem

Chemother J 2010;19:131–49.



Zur Diskussion
Christian Tauchnitz und Werner Handrick, Leipzig
(zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung)

Seit der vor 20 Jahren erfolgten Wiedervereinigung Deutschlands verbrauchten die neuen Bundesländer in der ambulanten Antibiotikatherapie deutlich weniger Antibiotika als der Bundesdurchschnitt. Das wirtschaftliche Ausmaß beträgt von 1991 bis 2008 rund 1 Milliarde Euro. Einschließlich Berlin kommt man sogar auf 1,86 Milliarden Euro. Berlin ist aber nicht die günstigste Region Deutschlands, wie die Verordnungshäufigkeit von 9,4 definierten Tagesdosen (DDD) pro 1000 Einwohner vermuten lässt. Es zeigen sich vielmehr von Jahr zu Jahr stark steigende Ausgaben für ambulante Antibiotikaverordnungen. Für die alten Bundesländer würde die Senkung der DDD pro 1 000 Einwohner von gegenwärtig durchschnittlich 15,0 auf 10,0 eine jährliche Ersparnis von 500 Millionen Euro bedeuten. Dieses Ziel ist realistisch und erstrebenswert.

Schlüsselwörter: Antibiotika, Übergebrauch, ambulante Patienten, Ausgaben

About the economic outcomes of antbiotic unnecessary prescribing in outpatients in Germany

From 1991 to 2008, the new countries of the Federal Republic of Germany needed about one billion Euro less for the antibiotic therapy of outpatients than the whole country looking at the number of defined daily doses (ddd)/1,000 inhabitants. Including Berlin the sum reached 1,86 billion Euros. Nevertheless Berlin is not the most favourable area of Germany. In 2008, Berlin spent three times more Euros for antibiotics then Saxonia in spite of much less inhabitants in Berlin. The daily expenditure for antibiotics/antiinfectives of 1,000 inhabitants would be a better parameter to compare different areas. Our results confirmed former estimations, that one third of the prescribed antibiotics for outpatients is unnecessary. For the whole country, this means, that 500 millions Euro could be saved, yearly.

Key words: Antibiotics, overuse, outpatients, expenditures

Chemother J 2010;19:150–3.



Berichte & Abstracts
7. bis 9. Oktober 2010, Gustav-Stresemann-Institut, Bonn Abstracts – Reihenfolge nach Programm


PEG-Mitteilungen


7. bis 9. Oktober 2010, Gustav-Stresemann-Institut, Bonn


Univ.-Prof. DDr. Wolfgang Graninger


Informationsforum

Evidenzbasierte Leitlinien sollten auf der Grundlage von umfassenden systematischen Literaturrecherchen erstellt werden. Im Folgenden wird ein praxisbezogener Überblick über die Auswahl medizinrelevanter Datenbanken, die Entwicklung der Suchstrategie und die Durchführung einer Literaturrecherche gegeben.

Chemother J 2010;19:174–5.