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18. Jahrgang Heft 5 Oktober 2009

Übersicht
Franz-Josef Schmitz, Minden, und Michael Winkler, Hannover
Stellenwert von Daptomycin – Eine Bestandsaufnahme

Aufgrund des vermehrten Vorkommens schwer therapierbarer multiresistenter Infektionserreger, bei denen die in der Vergangenheit routinemäßig als Standardantibiotika eingesetzten Substanzen nur noch eingeschränkt oder gar nicht mehr wirksam sind, erhöht sich der Bedarf an neuen Therapieoptionen. Eine ineffiziente empirische Antibiotikatherapie führt neben erhöhten Letalitätsraten auch zu pharmakoökonomischen Nachteilen, nämlich höheren Kosten, die durch zusätzliche therapeutische Eingriffe, Zusatzmedikationen und Verlängerung der Krankenhausverweildauer bedingt sein können. Einseitiger, zu häufiger Antibiotikaeinsatz einer Antibiotikaklasse hat bereits in der Vergangenheit zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit und Selektion von Antibiotikaresistenzen geführt. Auch für das seit vielen Jahren als Standardantibiotikum bei multiresistenten grampositiven Erregern eingesetzte Glykopeptid-Antibiotikum Vancomycin gibt es vermehrt Daten, die eine Abnahme der In-vitro-Wirksamkeit zeigen. Diese ist mit einer signifikant höheren Zahl an Therapieversagern und Todesfällen assoziiert. Antibiotika mit guter Wirksamkeit gegenüber grampositiven Erregern, einschließlich multiresistenter Stämme, die über einen anderen Wirkungsmechanismus als Glykopeptide verfügen, sollten daher bei Risikopatienten vermehrt zur Therapie eingesetzt werden. Unter diesen Substanzen stellt das zyklische Lipopeptid-Antibiotikum Daptomycin eine klinisch umfassend untersuchte und von Experten empfohlene Therapieoption dar, die im Folgenden diskutiert und bewertet wird.

Schlüsselwörter: Infektionen, grampositive Erreger, Resistenzen, Vancomycin, Daptomycin

Daptomycin – a recommended treatment option in severe Gram-positive infections

Studies have demonstrated that the absence of adequate antimicrobial therapy in patients with severe infections is associated with adverse patient outcomes, including increased rates of hospital mortality. Failure to treat infections with antimicrobial agents, delays in the administration of adequate antimicrobial treatment, or the initial use of antimicrobial agents to which the identified pathogens are resistant (i. e., inadequate antimicrobial treatment) all appear to increase the risk for hospital mortality.

Several recent reports have highlighted the limitations of vancomycin, and its role in the management of serious infections is now being reconsidered. Vancomycin treatment failure rates are associated with an increase in the minimum inhibitory concentration as well as a decrease in the rate of bacterial killing. The intrinsic limitations of vancomycin also include poor tissue penetration, particularly in the lung; relatively slow bacterial killing; and the potential for toxicity. As management of bacterial infections is of great importance, new treatment options are necessary.

Daptomycin is the first available agent from a new class of antibiotics, the cyclic lipopeptides, which has activity against a broad range of Gram-positive pathogens, including organisms that are resistant to methicillin, vancomycin, and other currently available agents. Its role in the treatment of clinical infections due to Gram-positive organisms in hospitalized patients will be discussed.

Keywords: Infectious diseases, Gram-positive bacteria, resistance, vancomycin, daptomycin

Chemother J 2009;18:149–59.



Originalarbeit
Michael Kresken, Rheinbach, Eva Leitner, Münster, Barbara Körber-Irrgang, Rheinbach, Harald Seifert, Köln, Georg Peters und Christof von Eiff, Münster, für die Studiengruppe
Vergleich der Ergebnisse einer zweiten multizentrischen Surveillance-Studie in Deutschland (G-TEST II, 2007) mit denen von G-TEST I

Tigecyclin ist ein parenteral applizierbares Breitspektrumantibiotikum, das im Mai 2006 in Deutschland eingeführt wurde. Zugelassene Anwendungsgebiete sind komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie komplizierte intraabdominelle Infektionen. Im Rahmen der G-TEST-II-Surveillance-Studie wurde die Empfindlichkeit von Bakterienisolaten, die im Jahr 2007 in 15 Laboratorien für medizinische Mikrobiologie von hospitalisierten Patienten gesammelt wurden, gegen Tigecyclin und andere Antibiotika geprüft. Als Methode der Empfindlichkeitsprüfung wurde die Mikrodilution entsprechend der Norm DIN EN ISO 20776-1:2006 verwendet. Zur Einstufung der Bakterien als sensibel, intermediär oder resistent wurden primär die klinischen Grenzwerte des EUCAST verwendet. Dieser Bericht informiert über die Empfindlichkeit von Erregern, die aus Wundmaterial, intraabdominellem Material und Blutkulturen isoliert wurden. Die Daten für acht grampositive Spezies (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) und acht gramnegative Spezies (Acinetobacter-baumannii-Gruppe, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia) werden dargestellt und mit denen einer Studie, die ein Jahr vor der Markteinführung von Tigecyclin (2005) unter der Beteiligung der selben Laboratorien durchgeführt wurde (G-TEST I), verglichen. Die Empfindlichkeitsdaten von 1 420 Bakterienisolaten aus G-TEST II und 1 366 aus G-TEST I wurden ausgewertet. Die MHK50/90-Werte von Tigecyclin für grampositive Infektionserreger in G-TEST II waren vergleichbar mit den Werten in G-TEST I. Demgegenüber stieg der Anteil von VRE an den E.-faecium-Isolaten von 7,9 % auf 17,1 %. Tigecyclin zeigte außerdem eine unverändert gute Aktivität gegen gramnegative Bakterien, während ein zum Teil deutlicher Anstieg der Resistenz bei den Enterobacteriaceae gegen Breitspektrum-Beta-Lactame und Fluorchinolone zu beobachten war. Die Zunahme der Cefotaxim-Resistenz korrelierte hierbei mit einem Anstieg der ESBL-Rate von 5,9 % auf 10,4 % bei E. coli und von 5,2 % auf 15,8 % bei K. pneumoniae. Bei den Isolaten der A.-baumannii-Gruppe war die Zunahme der Imipenem-Resistenz von 0 % auf 14,5 % auffällig. Tigecyclin stellt vor dem Hintergrund einer stetig steigenden Zahl von Erregern mit Resistenzen gegen eine Vielzahl von Antibiotika(-klassen) eine wichtige Therapieoption dar. Dies gilt vor allem für die empirische Therapie von bakteriellen Mischinfektionen und bei Verdacht auf Beteiligung multiresistenter Erreger.

Schlüsselwörter: Resistenz-Surveillance, Tigecyclin, grampositive Erreger, gramnegative Erreger

Susceptibility of bacterial isolates to tigecycline one year after the introduction of Tygacil®: results of a second multicentre surveillance trial in Germany (G-TEST II, 2007) compared to those of G-TEST I

Tigecycline, an antimicrobial agent for parenteral use, was introduced in Germany in 2006. It received regulatory approval for use in complicated skin and skin structure infections and complicated intraabdominal infections. In this surveillance trial (G-TEST II), the susceptibility of bacterial isolates recovered from hospitalized patients in 15 medical microbiology laboratories in 2007 were tested to tigecycline and other agents. MICs were determined using the microdilution method according to the standard DIN EN ISO 20776-1:2006. Isolates were defined as susceptible, intermediate or resistant to antimicrobial agents in accordance with the clinical breakpoints approved by EUCAST, if available. The present report informs about the susceptibility patterns of isolates recovered from wound swabs, intraabdominal specimens and blood samples. Data are provided for eight Gram-positive species (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes) and eight Gram-negative species (Acinetobacter baumannii group, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens and Stenotrophomonas maltophilia). Furthermore, we compared these results with those found in a study (G-TEST I) conducted in cooperation with the same laboratories one year prior to the introduction of tigecycline (2005).

The susceptibility data of 1,420 and 1,366 bacterial isolates collected in G-TEST II and G-TEST I, respectively, were evaluated. The MIC50/90 values determined for Gram-positive cocci in G-TEST II were comparable to those in G-TEST I (n = 774). In contrast, the rate of VRE among E. faecium isolates increased from 7.9 % to 17.1 %.

Besides, tigecycline exhibited once more good activity towards Gram-negative organisms, while in part a considerable increase of resistance to beta-lactams and fluoroquinolones was noted for members of the family Enterobacteriaceae. The increase of resistance to cefotaxime in E. coli and K. pneumoniae went along with a rise of ESBL-producing strains, from 5.9 % to 10.4 % and from 5.2 % to 15.8 %, respectively. Among A. baumannii group isolates, an increase of resistance to imipenem from 0 % to 14.5 % was apparent.

Tigecycline may represent a suitable treatment option in the context of steadily rising rates of organisms resistant to generally used antimicrobials, notably for the empiric therapy of bacterial mixed infections and for situations in which multi-resistant organisms are suspected.

Keywords: Resistance surveillance, tigecycline, Gram-positive organisms, Gram-negative organisms

Chemother J 2009;18:160–72.



Der klinische Fall
Sabine Albert-Braun, Joachim Diegmann, Panagiotis Diaremes, Kerstin Riemann, Rainer Engemann und Friedrich Venema, Aschaffenburg

Pasteurella multocida ist ein kleines kokkoides gramnegatives Stäbchen, welches als Kommensale im oberen Respirationstrakt sowie im Gastrointestinaltrakt von vielen Wild-, Haus- und Nutztierarten vorkommt. Menschliche Infektionen entstehen typischerweise durch Biss- oder Kratzwunden von Katzen und Hunden, ferner durch häufigen direkten, nichttraumatischen Kontakt mit Tieren oder aerogen. Wir berichten von einem 77-jährigen Patienten mit Stauungsdermatose bei Rechtsherzinsuffizienz, der zu Hause kollabiert war und mit Verdacht auf Pneumonie, 40 o C Fieber und einer starken Rötung des linken Beins stationär eingewiesen wurde. Wegen des Verdachts auf ein Erysipel wurde er zunächst hochdosiert mit Benzylpenicillin (Penicillin G) und ab dem 3. Tag mit Cefotaxim behandelt. Aus der Blutkultur vom Aufnahmetag wurde Pasteurella multocida isoliert, welche auf Doxycyclin resistent war. Der Zustand des Patienten besserte sich rasch, so dass er am 13. Tag entlassen werden konnte. Als Eintrittspforte ist am ehesten die vorgeschädigte Haut anzusehen, welche eine Bakteriämie zur Folge hatte. Ein direkter oder indirekter Tierkontakt konnte anamnestisch nicht eruiert werden, lediglich der häufige Hautkontakt mit einem gegerbten Dachsfell. Somit gehört der vorliegende Fall zu den seltenen systemischen Pasteurellosen mit ungeklärtem ursächlichem Zusammenhang. Doxycyclin sollte unseres Erachtens bei Pasteurella-Infektionen nur nach erwiesener Empfindlichkeit verabreicht werden.

Schlüsselwörter: Pasteurella multocida, Bakteriämie, Stauungsdermatose, Erysipel-ähnliches Krankheitsbild, kein Tierkontakt

Bacteremia due to Pasteurella multocida in a patient with stasis dermatitis without animal exposure

Pasteurella multocida is a small gram-negative coccobacillus which colonizes the nasopharynx and gastrointestinal tract of many animals. The most common human infection with Pasteurella multocida is a local cellulitis subsequent to wounds due to bites or scratches from cats and dogs. Furthermore human infection can occur by frequent non-invasive animal contact or aerogen. We report the case of a 77-year-old male patient whose underlying disease was right-ventricular heart failure with stasis dermatitis. The patient who had collapsed, presented with 40 o C fever, an erysipelas-like cellulitis of the left leg and was admitted to hospital with a working diagnosis of pneumonia and erysipelas. Initially the patient was treated with benzylpenicillin followed with cefotaxime on day three. Blood cultures drawn on admission grew Pasteurella multocida, which was resistant to doxycyclin. The patient recovered and was discharged after a 12-day course of intravenous antibiotic therapy. In the present case, the entrance of infection was probably the extensive skin leg dermatitis which led to bacteremia, although the source of infection remains unknown. This patient was not in contact with any pet or other animal except for a frequent contact with a tanned pelt of a badger. Therefore this case belongs to the rare systemic Pasteurella infections with unknown origin of transmission. To our mind, doxycyclin as a therapeutic regimen for Pasteurella multocida infection should only be recommended when in vitro activity is proven.

Keywords: Pasteurella multocida, bacteremia, infected stasis dermatitis, erysipel-like cellulitis, non-animal exposure

Chemother J 2009;18:173–6.



Zur Diskussion
Lars Tramsen und Thomas Lehrnbecher, Frankfurt/M.

Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (SZT) haben ein deutlich erhöhtes Risiko für invasive Pilzinfektionen, die meist durch Aspergillus spp oder Candida spp verursacht werden. Da T-Zellen eine wichtige Rolle in der körpereigenen Abwehr von Pilzen spielen, könnten gegen Candida spp. gerichtete T-Zellen eine interessante Therapieoption für Patienten nach SZT darstellen. In unseren Arbeiten wurden mit Antigenextrakt von C. albicans stimulierte T-Zellen (Anti-Candida-T-Zellen) mit Hilfe des Zytokin-Sekretions-Assays (ZSA) (Miltenyi Biotec) isoliert und für 14 Tage kultiviert. Durchflusszytometrische Untersuchungen zeigten, dass die generierten Zellen eine homogene CD3+CD4+-Population bildeten. Da auf Restimulierung IFN-g, aber nicht IL-4 oder IL-10 gebildet wurde, können die Zellen der TH1 Population zugeordnet werden. Interessanterweise können die generierten Anti-Candida-T-Zellen auch durch Antigene von C.tropicalis, aber nicht durch Antigene von C.glabrata oder verschiedenen Schimmelpilzen stimuliert werden. Zudem weisen die expandierten Zellen im Vergleich zu nicht selektionierten T-Zellen eine deutlich geringere Alloreaktivität auf und zeigen sowohl einen direkten Effekt auf C.-albicans-Hyphen als auch eine Verstärkung der Hyphenschädigung durch neutrophile Granulozyten. Zusammengefasst zeigen unsere Resultate, dass es möglich ist, Anti-Candida-T-Zellen herzustellen, die möglicherweise einen wichtigen Beitrag in Prophylaxe und Therapie von invasiven Candida-Infektionen nach allogener SZT leisten können.

Schlüsselwörter: Candida, allogene Stammzelltransplantation, T-Zelle, adoptive Immuntherapie

Studies on anti-Candida T-cells as a basis for a potential immunotherapy of patients with invasive Candida infections undergoing allogeneic stem cell transplantation

Since it became clear that lymphocytes play an important role in the host response to Candida spp, adoptive transfer of anti-Candida T-cells might be a prophylactic or therapeutic strategy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation (alloSCT). Using the interferon-g secretion assay (Miltenyi Biotech, Germany), human anti-Candida T-cells were isolated upon stimulation with antigens of Candida albicans and expanded within 14 days. Flow cytometry revealed a highly homogenous population of CD3+CD4+ cells. Upon re-stimulation with C. albicans antigens, a significant proportion of these cells produced IFN-g, but not IL-4 or IL-10, indicating that the generated T cell were TH1 cells. Assessment of antigen-specificity revealed that the generated anti-Candida T-cells could also be stimulated by antigens of C. tropicalis, but not by antigens of C. glabrata or various molds. Compared to unselected T-cells, expanded anti-Candida T-cells showed a significantly reduced alloreactivity. Importantly, the generated anti-Candida T-cells revealed both direct antifungal effects to C. albicans hyphae and significantly increased hyphal damage by human neutrophils. In conclusion, our data suggest that the generation of functionally active anti-Candida T-cells is feasible and may be a promising tool for adoptive immunotherapy following alloSCT.

Key words: Candida, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, T cell, adoptive immunotherapy

Chemother J 2009;18:177–80.



Eva Susanne Dietrich, Hamburg, Artur Bauhofer, Marburg, Christoph Naber, Essen, Rüdiger Sandtmann, Aachen, Andreas Schmidt-Matthiesen, Frankfurt/M., Egid Strehl, Freiburg, Inga-Marion Thate-Waschke, Leverkusen, und Gert Höffken, Coswig

Leitlinien sind systematisch entwickelte Entscheidungshilfen über die angemessene ärztliche Vorgehensweise bei speziellen gesundheitlichen Problemen. Für die Paul-Ehrlich-Gesellschaft ist die Erstellung von Leitlinien im Bereich der Infektiologie und antibakteriellen Chemotherapie eine zentrale und originäre Aufgabe, für die sich alle Sektionen und Arbeitsgemeinschaften der Gesellschaft engagieren. Um die Entwicklung von Leitlinien und Empfehlungen innerhalb der PEG transparent zu gestalten, wurde innerhalb der AG Pharmakoökonomie ein Entwicklungspfad für die Erstellung, Finanzierung, Verbreitung und Implementierung von Leitlinien formuliert, mit dem Ziel, die interdisziplinären Prozesse und Arbeitsschritte innerhalb der PEG und mit anderen Fachgesellschaften zu standardisieren und der Methodik der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften anzugleichen.

Schlüsselwörter: Leitlinie, Empfehlung, Entscheidungshilfe, Standardisierung

Development of guidelines

Guidelines are methodically developed tools for decision making in clinical practice to implement appropriate und reasonable processes in specific medical problems. The formulation of guidelines in the area of infectious diseases and antibacterial chemotherapy is one major goal and task for the Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie PEG, for which all sections and working groups are engaged. To foster the development of guidelines and recommendations the working group for pharmacoeconomics formulated a pathway for design, financing and implementation of guidelines to standardize the essential interdisciplinary processes and working steps within the PEG and with other scientific societies and to adapt the methodology according the aims and goals of the Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, AWMF (Association of the Scientific Medical Societies in Germany).

Keywords: Guidelines, recommendations, decision making, development pathway

Chemother J 2009;18:181–5.