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17. Jahrgang Heft 5 Oktober 2008

Übersichten
Guido Werner, Ingo Klare, Wernigerode, Johannes Hübner, Winfried V. Kern, Freiburg, und Wolfgang Witte, Wernigerode

Enterococcus faecalis und E. faecium sind wichtige Erreger von Krankenhaus-assoziierten Infektionen. Isolate beider Spezies zusammen repräsentieren weltweit den dritt- bis vierthäufigsten nosokomialen Erreger. Erworbene Antibiotika-Resistenzen, beispielsweise gegen Penicillin/Ampicillin, Aminoglykoside (Hochresistenz) und Glykopeptide, schränken das therapeutische Spektrum erheblich ein und treten zunehmend häufiger auf. Vor allem bei E. faecium wird auch Multiresistenz beobachtet. Erworbene Resistenz gegen Glykopeptide wird durch verschiedene Mechanismen vermittelt, vor allem der VanA- aber auch der VanB-Resistenztyp sind in Mitteleuropa und Deutschland nahezu ausschließlich zu finden. Das Reservoir der übertragbaren vanA-vermittelten Resistenz inner- und außerhalb der Humanmedizin liegt in E. faecium. Die Zunahme Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE) in vielen europäischen Ländern inklusive Deutschland ist somit einzig auf ein gehäuftes Auftreten von Vancomycin-resistenten E. faecium (VREF) zurückzuführen. Vancomycin- und/oder Ampicillin-resistente E. faecalis sind nach wie vor selten. E. faecium, die sich basierend auf DNS-Sequenz-basierter Typisierung (MLST) zu dem klonalen Komplex CC17 zuordnen lassen, zeigen eine erhöhte Ausbreitungsfähigkeit im nosokomialen Bereich. Diese Isolate sind meist auch Ampicillin-resistent, zum Teil Fluorchinolon-hochresistent und besitzen häufig spezifische Virulenzmarker wie die Gene für das Oberflächenprotein Esp und/oder eine vermeintliche Hyaluronidase. Im Gegensatz dazu ist der Besitz der Determinanten für Vancomycin-Resistenz keine Voraussetzung für eine erfolgreiche Ausbreitung dieser Isolate im Krankenhausmilieu. Anders als zu Beginn der 1990er Jahre sind epidemische, (noch) Vancomycin-sensible Stämme des CC17 mittlerweile in vielen deutschen und europäischen Kliniken verbreitet. Über horizontalen Gentransfer können sie die Determinanten für Glykopeptid-Resistenz erwerben und werden dann im klinischen Alltag erst auffällig. Die Ursachen eines vermehrten Auftretens von VREF in deutschen Kliniken seit 2003 sind multifaktoriell, im Detail aber nicht bekannt. Ergebnisse von Untersuchungen an einer repräsentativen Sammlung an VREF von 2004 bis 2006 ergaben, dass zwei Szenarien für eine erhöhte Ausbreitung von VREF in deutschen Krankenhäusern verantwortlich sind: (a) klonale Ausbreitung Hospital-adaptierter und bereits Vancomycin-resistenter Stämme in verschiedenen Krankenhäusern unterschiedlicher Bundesländer und (b) horizontaler Gentransfer der vanA-Gencluster in verschiedenen klonalen Typen in oligo- und polyklonalen Ausbrüchen. VRE-Infektionen gehen oft aus einer Besiedlung des Intestinaltrakts mit diesen Erregern (Hospital-adaptierte VREF) während eines Krankenhausaufenthalts hervor. Insofern ist ein VRE-Screening ein effizientes Mittel zur Infektionsprävention allgemein und Infektionskontrolle in speziellen Ausbruchsituationen. Neue sensitive, genotypische Testverfahren scheinen hierbei klassischen phänotypischen Tests überlegen zu sein, sind aber auch mit Nachteilen behaftet. Therapeutische Alternativen zur Behandlung von VRE-Infektionen sind beschränkt und beinhalten meist die Gabe von Reserveantibiotika (Quinupristin/Dalfopristin, Linezolid, Tigecyclin, Daptomycin); Resistenzen gegen diese Antibiotika in Enterokokken sind aber bereits beschrieben.

Schlüsselwörter: Enterococcus faecium/faecalis, vanA, vanB, CC17

Vancomycin-resistant enterococci

Enterococcus faecalis and E. faecium are important hospital-acquired pathogens representing the third- to fourth-most prevalent nosocomial pathogen worldwide. Acquired antibiotic resistances, for instance, against penicillin/ampicillin, aminoglycosides (high-level) and glycopeptides are reported in increasing numbers and limit the therapeutic spectrum significantly. Especially E. faecium shows a tendency to multiple resistances. Acquired resistance to glycopeptides is mediated via different mechanisms, the so-called VanA but also the VanB resistance phenotypes are the most prevalent in Central Europe including Germany. The reservoir of the transferable vanA-type resistance in- and outside human medicine is in E. faecium. Increasing rates of VRE in many European countries including Germany are almost exclusively associated with increasing rates of VR-E. faecium (VREF). Vancomycin- and/or ampicillin-resistant E. faecalis are still rare. E. faecium isolates clustered to a distinct clonal complex called CC17 based on MLST typing show an enhanced capacity to disseminate among the nosocomial setting. Those epidemic, hospital-adapted strains are mostly ampicillin-resistant, partly high-level fluoroquinolone-resistant and often possess specific virulence traits such as a gene for an enterococcal surface protein, esp, and/or a putative hyaluronidase gene, hylEfm. The acquisition of vancomycin resistance, however, is not a prerequisite for a successful spread among the hospital setting. Different from the situation in the beginning of the 1990ies, epidemic, (still) vancomycin-susceptible strains of the clonal complex CC17 disseminated among many hospitals and European countries. They appear already hospital-adapted and are capable of acquiring determinants for vancomycin resistance via horizontal gene transfer and only then become a clinical problem. The reasons for an increased prevalence of VRE among German hospitals since 2003 are not known in detail and might be rather complex. Investigating a representative strain collection of German hospital VREF from 2004 to 2006 showed results describing two scenarios that could have caused increasing rates of VREF among German hospital patients since 2003: (a) clonal spread of VREF among different hospitals of various federal states and (b) horizontal gene transfer of vanA gene clusters among different clonal types in oligo- or polyclonal outbreaks.

Colonization of the human intestinal tract with (hospital-adapted) VRE during a hospital stay often precedes a subsequent VRE infection. Therefore VRE screening appears as an appropriate tool of both infection prevention and infection control in case of outbreaks. New genotypic tests seem to be more sensitive than classical phenotypic assays but have some limitations. Therapeutic alternatives to treat VRE infections are mostly limited to antibiotics of last resort (quinupristin/dalfopristin, linezolid, tigecycline, daptomycin); however, resistances to these drugs have already been reported in enterococci.

Keywords: Enterococcus faecium/faecalis, vanA, vanB, CC17

Chemother J 2008;17:183–93.



Oliver Schildgen, Bonn

Seit der Entdeckung des humanen Metapneumovirus (HMPV) im Jahr 2001, einem Paramyxovirus das bei Patienten ohne Komorbiditäten für leichte bis schwere Verläufe von Atemwegsinfektionen verantwortlich ist, wurden zahlreiche weitere Atemwegsviren durch verbesserte molekularbiologische Methoden neu entdeckt. Die meisten dieser neu entdeckten Erreger sind mit Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege assoziiert, darunter neben dem humanen Metapneumovirus die Coronaviren hCoV-NL63 und hCoV-HKU1 und das humane Bocavirus (hBoV). Obwohl zunächst angenommen wurde, dass die neu entdeckten Erreger im Vergleich zu lange bekannten Pathogenen wie den Influenzaviren und dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) nur eine untergeordnete Rolle spielen und keine ernst zu nehmende klinische Relevanz haben, zeigt die zunehmende Zahl von Fallberichten und klinischen Studien, dass vor allem bei Hochrisikopatienten wie Immunsupprimierten und Leukämiepatienten schwere und lebensbedrohliche Verläufe möglich sind.

Schlüsselwörter: Humanes Bocavirus, humanes Metapneumovirus, Hochrisikopatienten

Severe and letal infections due to newly discovered viruses

Since the detection of the human metapneumovirus, a Paramyxovirus responsible for mild to severe respiratory disease in patients without comorbidities, in the year 2001, a remarkable number of respiratory viruses have been newly discovered due to optimized molecular biology tools. Most of those novel pathogens are associated with infections of the upper and lower respiratory tract, namely besides the human metapneumovirus the human coronaviruses hCoV-NL63 and hCoV-HKU1 and the human bocavirus.

Although it was initially assumed that the newly discovered viruses in contrast to long known pathogens like influenza and the respiratory syncytial virus do play only a minor clinical role the increasing number of case reports and clinical study demonstrates that especially high risk patients like the immune-suppressed and leukemia patients may experience severe and life threatening clinical courses.

Keywords: Human bocavirus, human metapneumovirus, high risk patients

Chemother J 2008;17:194–6.



Mirjam Christ-Crain, Philipp Schuetz und Beat Müller, Basel (Schweiz)

Procalcitonin ist das Pro-Hormon von Calcitonin. Im Gegensatz zu Calcitonin, das primär in der Schilddrüse gebildet wird, wird Procalcitonin bei einer bakteriellen Infektion im ganzen Körper von allen infizierten parenchymatösen Organen produziert. Insbesondere bei der Diagnosestellung von leichteren, lokalisierten oder beginnenden Infektionen muss ein sensitiver Assay verwendet werden mit einer funktionellen Assay-Sensitivität, die idealerweise bereits im Bereich von gesunden Individuen messen kann (etwa 0,02 µg/l). Bei korrekter Anwendung ist die diagnostische Zuverlässigkeit von Procalcitonin allen anderen Infektionsmarkern zur Erkennung bakterieller Infektionen überlegen. Dies wurde insbesondere bei Sepsis und Atemwegsinfektionen, aber auch bei Meningitis, Pyelonephritis, akuter Endokarditis und infizierter Pankreatitis gezeigt. Neuere Daten gibt es zu Arthritis und Osteomyelitis. Bei anderen Infektionen, wie gastrointestinalen oder gynäkologischen Infektionen, gibt es noch nicht genügend Daten. Procalcitonin konnte aufgrund seiner überlegenen diagnostischen Eigenschaften bei Atemwegsinfektionen die initiale Antibiotika-Verschreibung sowie die Dauer der Antibiotika-Therapie sowohl im Spital als auch im ambulanten Bereich in der Hausarztpraxis stark (um 40 bis 75 %) reduzieren. Prognostisch ist Procalcitonin zu Beginn der Infektion zwar anderen Infektionsmarkern überlegen, jedoch mit eingeschränkter Aussagekraft. Insbesondere der Verlauf von Procalcitonin kann aber über die Prognose Auskunft geben: Sehr hohe und im Verlauf steigende Werte zeigen ein hohes Risiko für einen ungünstigen Verlauf an. Trotz diesen Vorteilen gegenüber anderen Infektionsmarkern ist Procalcitonin kein perfekter Marker für Infektionen. So kann es falsch erhöht sein bei nichtbakteriellen Erkrankungen, beispielsweise posttraumatisch, bei Malaria, bei schwersten Entzündungen oder einem medullären Schilddrüsenkarzinom, und bleibt bei streng lokalisierten Infektionen in einem relativ niedrigen Bereich. Wie jeder andere Biomarker sollte Procalcitonin deshalb immer im Kontext von Anamnese und klinischer Untersuchung interpretiert werden. Dann jedoch kann mittels Procalcitonin die Diagnose eines bakteriellen Infekts deutlich verbessert werden.

Schlüsselwörter: Procalcitonin, Sepsis, Infektion, viral, bakteriell

Procalcitonin for the diagnosis of bacterial infections

Mature calcitonin is produced mostly in neuroendocrine C-cells of the thyroid. In contrast, a bacterial infection induces an ubiquitous increase of the release of procalcitonin from all parenchymal tissues and cell types throughout the body.

For the diagnosis of infections, especially mild, localised and beginning infections, the diagnostic accuracy of procalcitonin and its optimum cut-offs are completely dependent on use of a sensitive assay. Ideally, an ultra-sensitive procalcitonin assay should reliably measure circulating concentrations of this molecule in all healthy individuals (assay sensitivity around 0.02 µg/l). A superior diagnostic accuracy of procalcitonin has been shown for a variety of infections, as for sepsis, meningitis, pyelonephritis, acute endocarditis and infected pancreatitis. Recent data are available for arthritis and osteomyelitis. There are not yet sufficient data for its use in other infections, e. g. gastrointestinal and gynecological infections.

Based on this superior diagnostic accuracy, a procalcitonin-based therapeutic strategy was able to safely reduce initial antibiotic prescription as well as duration of antibiotic therapy (40–75 %) in lower respiratory tract infections, in hospital and in private practice.

The prognostic accuracy of procalcitonin on admission is superior to other laboratory markers, however, with a wide overlap. The prognostic accuracy of procalcitonin can be markedly improved considering the course of procalcitonin. Very high and increasing levels during the course of an infection predict a high risk for bad outcome.

Yet, procalcitonin is far from being a perfect marker. Procalcitonin can be increased in non-infectious conditions, e. g. after trauma, in malaria, in severe inflammations or in medullary thyroid cancer, and may remain low especially in localized infections. The diagnosis of bacterial infections will continue to require a high level of suspicion, careful patient history and dedicated physical examination. Used appropriately, procalcitonin significantly improves the diagnosis of bacterial infections.

Keywords: Procalcitonin, sepsis, infection, viral, bacterial

Chemother J 2008;17:197–204.



Originalarbeit
Michael Kresken, Rheinbach, Eva Leitner, Münster, Harald Seifert, Köln, Georg Peters und Christof von Eiff, Münster, für die Studiengruppe*
Ergebnisse einer multizentrischen Surveillance-Studie in Deutschland (G-TEST, 2005)

Tigecyclin ist ein neues Breitspektrum-Antibiotikum zur parenteralen Anwendung, dessen Wirkspektrum auch multiresistente grampositive und gramnegative Infektionserreger umfasst. Im Rahmen einer deutschlandweiten Surveillance-Studie wurden mehr als 2 000 Bakterienisolate, die vor der Markteinführung des Antibiotikums im Mai 2006 in 15 Laboratorien für medizinische Mikrobiologie von hospitalisierten Patienten gesammelt wurden, auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Tigecyclin im Vergleich zu anderen Wirkstoffen untersucht. Als Methode der Empfindlichkeitsprüfung wurde die Mikrodilution nach DIN verwendet. Zur Einstufung der Bakterien als sensibel, intermediär oder resistent fanden primär die Grenzwerte des EUCAST Berücksichtigung. Diese Studie berichtet über die Empfindlichkeit der Isolate von 13 Bakterienspezies: Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und Stenotrophomonas maltophilia. Alle 877 grampositiven Isolate waren Tigecyclin-sensibel. Die MHK90 für Tigecyclin betrug jeweils ≤ 0,125 mg/l für Oxacillin(Methicillin)-sensible S. aureus, E. faecalis, E. faecium, S. pneumoniae sowie S. pyogenes, 0,25 mg/l für Oxacillin(Methicillin)-resistente S. aureus und 0,5 mg/l für S. epidermidis. Tigecyclin zeigte auch eine gute Aktivität gegen gramnegative Bakterien (n = 1 300). Während die Isolate von E. coli, einschließlich Extended-Spectrum-Beta-Lactamase(ESBL)-Bildnern, und H. influenzae jeweils zu 100 % Tigecyclin-sensibel waren, wurden etwa 10 % der Isolate von E. cloacae und K. pneumoniae als resistent beurteilt. Die Aktivität von Tigecyclin gegen A. baumannii (MHK50/90, 0,25/0,5 mg/l) und S. maltophilia (MHK50/90, 0,5/2 mg/l) war vergleichbar mit der von Imipenem bzw. Moxifloxacin. Tigecyclin kann auf der Basis der vorliegenden Daten als eine sinnvolle Option vor allem für die empirische Therapie von bakteriellen Mischinfektionen angesehen werden, insbesondere auch bei Verdacht auf Beteiligung multiresistenter Erreger.

Schlüsselwörter: Resistenz-Surveillance, Tigecyclin, grampositive Erreger, gramnegative Erreger

Susceptibility of clinical isolates of frequently encountered bacterial species to tigecycline: results of a multicentre surveillance trial in Germany (G-TEST, 2005)

Tigecycline is a novel antimicrobial agent for parenteral use encompassing a broad spectrum of bacterial pathogens including multi-resistant organisms. In a nationwide surveillance trial, the susceptibility of more than 2,000 bacterial isolates recovered from hospitalized patients in 15 medical microbiology laboratories prior to the clinical use in Germany in May 2006 were tested to tigecycline and other agents. MICs were determined using the microdilution method according to the German DIN standard. Isolates were defined as susceptible, intermediate or resistant to antimicrobial agents in accordance with the breakpoints approved by EUCAST, if available. This report informs about the susceptibility patterns of 13 bacterial species: Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Stenotrophomonas maltophilia.

All 877 Gram-positive cocci demonstrated susceptibility to tigecycline. MIC90 values of tigecycline were ≤ 0.125 mg/l for oxacillin(methicillin)-susceptible S. aureus, E. faecalis, E. faecium, S. pneumoniae as well as S. pyogenes, 0.25 mg/l for oxacillin (methicillin)-resistant S. aureus and 0.5 mg/l for S. epidermidis. Tigecycline also demonstrated good activity towards Gram-negative organisms (n = 1.300). All isolates of E. coli (including ESBL producers) and H. influenzae were found to be tigecycline-susceptible, while about 10 % of isolates each of E. cloacae und K. pneumoniae were judged to be tigecycline-resistant. The activity of tigecycline against A. baumannii (MIC50/90, 0.25/0.5 mg/l) and S. maltophilia (MIC50/90, 0.5/2 mg/l) was comparable to that of imipenem and moxifloxacin, respectively. Based on the results of this surveillance study, tigecycline may represent a suitable option most notably for empiric treatment of bacterial mixed infections, also in clinical situations in which multi-resistant organisms are suspected.

Keywords: Resistance surveillance, tigecycline, Gram-positive organisms, Gram-negative organisms

Chemother J 2008;17:205–26.



Berichte & Abstracts
21. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.

9. bis 11. Oktober 2008, Gustav-Stresemann-Institut, Bonn

Abstracts – Reihenfolge nach Programm Tagungsprogramm: siehe PEG-Mitteilungen, Seite 244 ff.



PEG-Mitteilungen
21. Jahrestagung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.
9. bis 11. Oktober 2008, Gustav-Stresemann-Institut, Bonn