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16. Jahrgang Heft 4 August 2007

Übersicht
Christina Kratzer, Wolfgang Graninger und Elisabeth Presterl, Wien
Ein neues Breitspektrum-Antimykotikum
Posaconazol ist ein neues Breitspektrum-Antimykotikum der Azolgruppe. Derzeit ist es nur als orale Darreichungsform verfügbar. In pharmakokinetischen Studien zeigte Posaconazol einen dosisabhängigen Anstieg der Plasmakonzentration bis zu einer Gesamtdosis von 800 mg pro Tag. Die Bioverfügbarkeit von Posaconazol kann bei gleichzeitiger Einnahme von Mahlzeiten oder durch Aufteilung der Tagesdosis gesteigert werden. Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor und wirkt nicht auf andere CYP-Enzyme. Daher ist mit weniger Medikamenteninteraktionen als bei Einnahme von anderen Azolen zu rechnen. Bei Patienten mit chronischer Nieren- und Lebererkrankung muss keine Dosisanpassung erfolgen. In zahlreichen In-vitro-Studien und in Tiermodellen zeigte Posaconazol eine hohe Wirksamkeit gegenüber Candida, Aspergillus, Cryptococcus, anderen Hyalohyphomyzeten (Fusarium, Scedosporium), Zygomyzeten, Phaeohyphomyzeten (Cladophialophora, Exophiala, Wangiella, Alternaria, Madurella) und dimorphen pathogenen Pilzen (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces).

Posaconazol kann in der Dosierung 3-mal 200 mg als antimykotische Prophylaxe bei hämatologischen Hochrisiko-Patienten eingesetzt werden. In zwei randomisierten kontrollierte Studien bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom und Patienten mit Graft-versus-Host-Reaktion nach allogener Stammzelltransplantation waren bei den Patienten, die Posaconazol erhielten, signifikant weniger Infektionen durch Aspergillus als bei Patienten, die Fluconazol oder Itraconazol erhielten, nachweisbar. Posaconazol kann zur Behandlung von Aspergillose, Zygomykose und von oropharyngealer Candidose eingesetzt werden. In einer nicht komparativen Studie bei Patienten mit therapierefraktärer Aspergillose oder Unverträglichkeit anderer mykotischer Therapie erzielte Posaconazol 800 mg/Tag bei 42 % der Patienten eine komplette oder partielle Remission. Posaconazol konnte erfolgreich als Salvagetherapie disseminierter Zygomykosen, bei Fusariose, Chromoblastomykose, Myzetom und Kokzidioidomykose eingesetzt werden. In einer randomisierten Studie bei HIV-infizierten Patienten mit oropharyngealer Candidose war Posaconazol 100 mg einmal täglich bei einer Einleitungsdosis von 100 mg zweimal täglich gleichwertig zu Fluconazol. Posaconazol wurde auch bei Langzeitgabe von mehr als sechs Monaten gut toleriert. Die häufigsten Nebenwirkungen (< 10 %) sind gastrointestinale Beschwerden, seltener sind Leberfunktionsstörungen und Kopfschmerzen.

Posaconazole – A new broad-spectrum triazole

Posaconazole is a new broad spectrum third generation triazole. At present it is available as oral solution only. In pharmacokinetic studies posaconazole displayed a dose-related increase in serum concentrations up to a total dose of 800 mg/day. The relative oral bioavailability of posaconazole can be significantly improved when it is coadministered with meals or when the daily dose is divided into two or four daily doses. Posaconazole is a CYP3A4 inhibitor and does not inhibit other CYP enzymes. Therefore, compared to other azoles, posaconazole may have the potential for fewer drug interactions. Dosage adjustments for patients with renal or liver diseases are not required. In multiple in-vitro studies and animal models posaconazole has shown high activity against yeasts (Candida, Cryptococcus species), Aspergillus and other hyalohyphomycetes (Fusarium, Scedosporium species), zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Absidia, Cunninghamella, Rhizomucor species), phaeohyphomycetes (Cladophialophora, Exophiala, Wangiella, Alternaria, Madurella species) and dimorphic fungi (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces species). In two randomized controlled trials on the prophylaxis in high-risk patients with acute myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, and graft-versus-host-disease following allogeneic stem cell transplantation posaconazole 200 mg three times daily proved good activity compared to fluconazole or itraconazole. In both clinical trials significantly fewer invasive fungal infections were reported in the posaconazole group and significantly fewer infections were due to Aspergillus species. Posaconazole 800 mg/d elicited complete or partial response as salvage therapy, in 42 % of patients with invasive aspergillosis who were intolerant of, or who had diseases refractory to, amphotericin B or itraconazole. Numerous case reports and case series underline the value of posaconazole as salvage therapy in disseminated zygomycosis, in fusariosis, chromoblastomycosis, myzetoma, and coccidioidomycosis. In a randomized study in HIV/AIDS patients with azole-susceptible oral candidiasis posaconazole 100 mg once daily with a loading dose of two times daily was as effective as fluconazole. Posaconazole was well tolerated in all clinical trials. The most common adverse event was of gastrointestinal origin, followed by disorders of the liver function and headache.

Keywords: Posaconazole, pharmacokinetics, invasive fungal infections, prophylaxis, salvage therapy, zygomycetes

Chemother J 2007;16:113–22.



Originalarbeit
Matthias Trautmann, Stuttgart, Philipp M. Lepper, Bern, Josef Blessing, Thomas Schutz, Singen, Sabine Gfrörer, Thomas Regnath, Wolfgang Reiter, Stuttgart, Thomas Rieger, Oberhausen, Nele Wellinghausen, und Andreas Essig, Ulm
An einem Stammkollektiv von 819 gramnegativen Bakterienstämmen aus Krankenhauslaboratorien wurde die In-vitro-Aktivität von Piperacillin/Tazobactam im Vergleich zu Piperacillin/Sulbactam getestet. In die Studie wurden Piperacillin-nicht-empfindliche Enterobakteriazeen-Isolate (n = 647) sowie Stämme von P. aeruginosa (n = 172), letztere unabhängig von der Piperacillin-Empfindlichkeit, aufgenommen. Die Inhibitorsubstanzen wurden mit einer fixen Endkonzentration von 4 mg/l und im Falle von Sulbactam auch mit 8 mg/l (frühere DIN-Empfehlung) getestet. Im Ergebnis zeigte sich eine signifikant höhere Aktivität von Piperacillin/Tazobactam bei E. coli (n = 401 Isolate) im Vergleich zu Piperacillin/Sulbactam 4 mg/l (64,6 % vs. 19,7 % voll empfindliche; 23,2 % vs. 43,1 % resistente Stämme, p < 0,001). Bei den übrigen Spezies war kein signifikanter Unterschied zwischen den Inhibitoren darstellbar. Bei Klebsiella spp. beruhte die Inhibitorresistenz überwiegend auf der Produktion von Breitspektrum-Beta-Lactamasen, bei Enterobacter spp. auf der Bildung von AmpC-Beta-Lactamasen. Bei E. coli konnte der Resistenzmechanismus mit phänotypischen Methoden in der Mehrzahl der Isolate nicht identifiziert werden. Bei P. aeruginosa brachte der Zusatz beider Inhibitoren nur geringe Vorteile.

In vitro activity of piperacilin/tazobactam versus piperacillin/sulbactam against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa

The in vitro activity of piperacillin/tazobactam in comparison with piperacillin/sulbactam was tested in a collection of 819 gram-negative bacterial strains from hospital laboratories. The study included piperacillin non-sensitive enterobacterial isolates (n = 647) as well as Pseudomonas aeruginosa isolates (n = 172), the latter irrespective of their piperacillin sensitivity. The inhibitor substances were tested at fixed final concentrations of 4 mg/l (tazobactam and sulbactam) as well as 8 mg/l (sulbactam; former recommendation of the German DIN committee). Piperacillin/tazobactam was significantly more active compared to piperacillin/sulbactam 4 mg/l in E. coli isolates (n = 401). The proportion of fully sensitive strains was 64.6 % (tazobactam) versus 19.7 % (sulbactam), and of resistant strains 23.2 % (tazobactam) versus 43.1 % (sulbactam) (p < 0.001). In the remainder of the species, no difference between the inhibitor drugs could be demonstrated. In Klebsiella spp., inhibitor resistance was mainly due to the production of extended-spectrum beta-lactamases, in Enterobacter spp., it was due to AmpC production. In E. coli, the resistance mechanism(s) could not be identified by conventional phenotypic methods for the majority of the inhibitor-resistant isolates. In P. aeruginosa, the effect of both inhibitors was marginal.

Keywords: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, beta-lactamase inhibitors, piperacillin/tazobactam, sulbactam

Chemother J 2007;16:123–30.



Berichte & Abstracts
27. bis 28. April 2007, Gustav Stresemann-Institut, Bonn


PEG-Mitteilungen
Prof. Dr. med. Andreas Groll, Münster
Protokoll der Mitgliederversammlung