Suche / Archiv


Erweiterte Suche

15. Jahrgang Heft 2 April 2006

Übersicht
Erik C. Böttger, Zürich*

When addressing the problem of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis, three issues need to be addressed: i) mechanisms and development of resistance, ii) therapeutic implications, iii) spread of resistance.

During the past 15 years an enormous amount of knowledge has been gained concerning the mechanisms of mycobacterial drug resistance at a molecular level. In contrast to other bacterial pathogens, plasmid-mediated mechanisms of resistance are absent in mycobacteria; acquired drug resistance is exclusively due to chromosomal alterations, such as mutations or deletions. These chromosomal alterations either affect the drug target itself or bacterial enzymes activating the drug.

Standardized short-course chemotherapy (SCC) regimes with first-line agents seem to be an adequate treatment for some patients with drug resistant tuberculosis, including multi-drug resistance. How can treatment of drug-resistant tuberculosis with SCC be successful? The hypothesis will be discussed that this paradox is a result of the methods used for in vitro drug susceptibility testing. In essence, this hypothesis implies that the seemingly paradoxical heterogeneity in treatment outcomes of multi-drug resistant tuberculosis may be due partly to limitations in the clinical predictive value of in vitro drug susceptibility testing, based on unique but mistakenly used techniques in diagnostic mycobacteriology.

Experimental data and mathematical models indicate that the fitness cost (i. e., reduced transmission between hosts and reduced persistence and growth within hosts) conferred by a resistance determinant is the single most important parameter determining the spread of resistance. Most of the many chromosomal alterations that result in resistance to first line antituberculotic drugs, e. g. isoniazid, rifampicin, streptomycin, may or may not be associated with a significant fitness cost. Based on work in experimental models and from observations in clinical drug resistant isolates a picture emerges in which, among the various resistance mutations that appear with similar rates, those associated with the least fitness cost are selected in the population. Thus, it can not be expected that drug resistance per se imposes a restriction on transmission.

Keywords: Tuberculosis, resistance, treatment, prevention, fitness, susceptibility testing

Chemother J 2006;15:23–8.



Originalarbeiten
Christoph Wenisch, Wien, Martina Prilassnig, Klagenfurt, Andrea Steiner, Salzburg, Marton Széll und Hermann Laferl, Wien*

Außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonien werden typischerweise empirisch ohne initiale mikrobiologische Kultur oder nachgewiesene Ursache mit Antibiotika behandelt. Im Schrifttum wird die Versagensrate eines derartigen Therapieansatzes zwischen 2 und 7 % angegeben. In dieser Arbeit wurden in den Jahren 2002 bis 2003 215 Patienten, die wegen einer außerhalb des Krankenhauses erworbenen Lungenentzündung (CAP) aufgenommen wurden, untersucht.

33 stationäre Patienten mit CAP nach ambulanter Vortherapie wurden mit 182 stationären Patienten ohne ambulante antibiotische Vorbehandlung der CAP verglichen. Beide Gruppen unterschieden sich nicht in Geschlecht, Anteil von Pflegeheimpatienten oder Anteil von Patienten mit Grunderkrankungen wie chronischer Bronchitis, koronarer Herzerkrankung, Diabetes mellitus und Nicotinabusus. Zwischen der Gruppe der mit CAP nach ambulanter Vortherapie und der primär aufgenommenen Patienten gab es keinen Unterschied im Schweregrad der Pneumonie (Pneumonia severity index) zum Zeitpunkt der Aufnahme (118 ± 55 Gruppe CAP nach ambulanter Vortherapie und 113 ± 41; p = 0,60).

Dabei konnte gezeigt werden, dass die Gruppe mit CAP nach ambulanter Vortherapie jünger war (59 ± 20 vs. 66 ± 16 Jahre, p < 0,04). Die häufigste versagende antibiotische Vortherapie war Clarithromycin (n = 11), gefolgt von Amoxicillin/Clavulansäure (n = 8), Cefixim (n = 6), Cefuroximaxetil (n = 4), Doxycyclin und Ciprofloxacin (jeweils n = 2). Es wurden jedoch mehr Patienten mit CAP nach ambulanter Vortherapie innerhalb von 72 Stunden auf die Intensivstation aufgenommen (18 % mit CAP nach ambulanter Vortherapie, 4 % in der Primärtherapie-Gruppe, p = 0,003), zudem verstarben mehr Patienten in der Gruppe mit CAP nach ambulanter Vortherapie als in der Gruppe der nicht vorbehandelten Patienten (12 % vs. 4 %, p = 0,04).

Zusammenfassend ergibt sich daraus, dass das Versagen einer außerhalb des Krankenhauses eingeleiteten oralen antibiotischen Therapie für Lungenentzündungen, welches in dem untersuchten Gebiet mit einer Häufigkeit von 15 % aller stationären Aufnahmen wegen Pneumonie vorkommt, häufiger bei < 60-jährigen Patienten auftritt, zu vermehrter Aufnahme auf die Intensivstation und einer höheren Letalität führt.

Schlüsselwörter: CAP nach ambulanter Vortherapie, ambulante Therapie, außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie, antimikrobielle Resistenz

Outcome of inpatient treatment in patients hospitalized after failing initial outpatient therapy for community acquired pneumonia

Community acquired pneumonias (CAPs) usually are treated empirically without an initial culture or established cause. With this approach clinical failure rates between 2 to 7 % have been reported. Herein we analyzed 215 patients with CAP during 2002 and 2003 of whom 33 (15 %) hospitalized patients failed initial outpatient oral therapy for CAP with 182 hospitalized patients who received initial inpatient therapy for CAP.

There was no difference in sex, nursing home residency, rates of underlying diseases (heart failure, coronary heart disease, chronic bronchitis, diabetes mellitus, smoking, etc.), and pneumonia severity index (118 ± 55 versus 113 ± 41; p = 0.60). Failing outpatient oral antibiotic therapy for CAP was: clarithromycin (n = 11) amoxicillin/clavulanic acid (n = 8), cefixim (n = 6), cefuroximaxetil (n = 4), doxycyclin and ciprofloxacin 2 each. Patients failing antibiotic outpatient therapy for CAP were younger (59 ± 20 versus 66 ± 16 years, p < 0.04), were more likely to be transferred to ICU (18 % versus 4 %, p = 0.003), and had a higher mortality rate (12 % vs. 4 %, p = 0.04).

We conclude that among patients hospitalized with CAP 15 % previously had received a failing ambulatory therapy which was associated with age < 60 years, a higher likelihood for ICU admission, and a higher mortality rate.

Keywords: Therapeutic failure, community acquired pneumonia, resistance, outpatient therapy

Chemother J 2006;15:29–35.



Matthias Kruse, Bülent Kilic und Ralf Stahlmann, Berlin

Kultivierte Endothelzellen (Eahy926) wurden drei verschiedenen Antibiotika (Quinupristin/Dalfopristin, Erythromycin und Levofloxacin) in klinisch relevanten Konzentrationen ausgesetzt, um deren Zytotoxizität im Neutralrot- und im Kristallviolett-Test zu beurteilen. Zytotoxische Effekte wurden mit folgender Rangfolge beobachtet: Quinupristin/Dalfopristin > Erythromycin >> Levofloxacin. Diese Rangfolge korreliert gut mit der Häufigkeit von lokalen Begleiterscheinungen bei Infusionen dieser Antibiotika in Patienten. Die verwendeten In-vitro-Testsysteme können deshalb zur groben Abschätzung für die Vorhersage der lokalen Verträglichkeit bei Antibiotika-Infusionen herangezogen werden. Zusätzlich wurden die Endothelzellen mit diesen Antibiotika inkubiert, um Veränderungen bei Oberflächenmarkern zu untersuchen. Mehrere dieser Marker, die bei Interaktionen zwischen Zellen eine Rolle spielen, zeigten nach Kontakt mit den verwendeten Antibiotika eine Expressionszunahme, die am deutlichsten für Quinupristin/Dalfopristin ausfiel. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Antibiotika mit einem erhöhten Potenzial für lokale Zellschädigung eine Wirkung bei Endothelzellen hervorrufen, die der einer Entzündung entspricht. Dieser Mechanismus könnte als molekulare Grundlage für die Pathogenese einer infusionsbedingten Phlebitis in Frage kommen.

Schlüsselwörter: Quinupristin, Dalfopristin, Phlebitis, Endothel, Adhäsionsmoleküle

Effects of quinupristin/dalfopristin on endothelial cells in vitro in comparison to other antibiotics with an increased risk of infusion related phlebitis

Cultured endothelial cells (Eahy926) were exposed to three antibiotics (quinupristin/dalfopristin, erythromycin and levofloxacin) at clinically relevant concentrations to assess their cytotoxicity in the neutral red uptake test and the crystal violet assay. Cytotoxic effects occurred in the following rank order: quinupristin/ dalfopristin > erythromycin >> levofloxacin. This ranking correlates well with the frequency of local adverse effects observed with the infusion of these antibiotics in patients. Thus, the used in vitro assays may serve as an estimate for the prediction of local tolerability when antibiotics are administered parenterally.

Additionally, cultured cells were exposed to the same antibiotics to detect changes in various cell adhesion molecules. Several markers involved in cell-cell interaction showed an up-regulation after exposure to these antibiotics which were most pronounced for quinupristin/dalfopristin. The results of this study indicate that antibiotics with a high potential for local cytotoxicity may cause an inflammatory response by endothelial cells and may be the molecular basis for the pathogenesis of infusion phlebitis.

Keywords: Quinupristin, dalfopristin, phlebitis, endothelium, adhesion molecules

Chemother J 2006;15:36–9.



Bericht
Susanne Heinzl, Stuttgart
Bericht von der 45th ICAAC, Washington, DC, 16. bis 19. Dezember 2005
Die Antibiotika-Pipeline ist zumindest interessant und vielfältig, wenngleich vielleicht nicht mehr so gut gefüllt wie noch vor einigen Jahren. Auffallend ist das stärkere Engagement kleinerer Firmen, ihre Ergebnisse könnten möglicherweise eines Tages die „Großen“ veranlassen, in dieses Forschungsgebiet zurückzukehren.


PEG-Mitteilungen
Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.


Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.


Matthias Trautmann, Stuttgart, und B. Salzberger, Regensburg
Stuttgart, 2. November 2005