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14. Jahrgang Heft 2 April 2005

Übersichten
Ulrich Müller, Martin Brunner, Oliver Langer und Markus Müller, Wien
Neue klinische Untersuchungsmethoden

Die Wirkung eines Pharmakons wird über die Interaktion zwischen Wirkstoff und Rezeptor vermittelt. Für die meisten Pharmaka befinden sich die Rezeptoren in peripheren Geweben, und erst die im Zielgewebe erreichten Konzentrationen vermitteln den pharmakologischen Effekt. Da ein Gleichgewicht zwischen Plasma- und Gewebskonzentrationen nicht vorausgesetzt werden kann, geben Konzentrationsmessungen im Blut nur eingeschränkt Auskunft über die tatsächlichen Gewebskonzentrationen. Aus diesem Grund wird nach Methoden gesucht, die eine direkte Messung von Zielgewebskonzentrationen auch in sonst schwer zugänglichen Geweben ermöglichen. In den letzten Jahren wurden allgemein anerkannte Untersuchungsmethoden wie Mikrodialyse und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) erfolgreich zur Messung der Gewebsverteilung und Zielgewebspharmakokinetik zahlreicher Substanzen in sonst schwer zugänglichen Kompartimenten herangezogen. Der Einsatz dieser Methoden erlaubt erstmals die Untersuchung fast aller Organe des menschlichen Körpers in verschiedensten klinischen Situationen. Beide Methoden haben, ob allein oder in Kombination eingesetzt, das Potenzial, einen wichtigen Einfluss auf die Entwicklung neuer Medikamente zu nehmen.

Schlüsselwörter: Zielgewebskonzentration, neue Untersuchungsmethoden, Mikrodialyse (MD), Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

The barely accessible compartment. Novel clinical tools

Drug effects are mediated by the interaction of the active drug fraction and specific receptor molecules. For most drugs the target site for this interaction is located within peripheral tissues and organs. As total equilibrium between plasma and target tissues cannot be taken for granted and drug distribution might be highly variable, quantification of drug pharmacokinetics (PK) in tissue compartments not routinely accessible to standard methodology is crucial for relating target site PK to drug response. During the last years several new and validated techniques have increasingly been employed for the description of drug distribution and receptor phase PK. In particular, microdialysis and imaging techniques such as positron emission tomography (PET), have thereby allowed to obtain previously inaccessible data on drug distribution of a variety of analytes into virtually all organs of the human body in different clinical situations. Used alone or in combination these new techniques have the potential to exert an important impact on future drug development.

Keywords: Target tissue concentration, novel techniques, microdialysis (MD), positron emission tomography (PET)

Chemother J 2005;14:31–4.



Pramod M. Shah, Frankfurt
Eine kurze Übersicht

Isoxazolylpenicilline (Oxacilline) sind Schmalspektrum-Antibiotika, die gegen Penicillinase-bildende Staphylokokken wirksam sind. Die erste Substanz dieser Gruppe war Methicillin. In Deutschland und Österreich sind Oxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin für den klinischen Gebrauch erhältlich. Nafcillin, das in den Vereinigten Staaten von Amerika erhältlich ist, wird in West-Europa nur in der Veterinärmedizin eingesetzt. Oxacilline können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Sie haben eine kurze Eliminationshalbwertszeit von < 60 min und eine hohe Eiweißbindung, die sich negativ auf die In-vitro-Aktivität und die Penetration in die Lymphflüssigkeit auswirkt. Sie werden überwiegend renal (etwa 30 bis 50 %) eliminiert, ein Teil wird in der Leber metabolisiert. Klinisch relevant sind die Hepatotoxizität und Knochenmarksdepression (Neutropenie, Thrombozytopenie), die dosisabhängig sind (für Flucloxacillin/Cloxacillin bei einer Gesamtdosis von < 120 g UAW-Rate 10,3 % und 43,4 % bei einer Dosis  120 g). Für Flucloxacillin wird eine Hepatotoxizität mit einer Häufigkeit von 1 : 11 000 bzw. 1 : 30 000 angegeben. Diese kann bis zum 47. Tag nach Beendigung der Therapie auftreten. Unter Oxacillin wurden auch häufiger Exantheme (31,7 %) und Hepatotoxizität (22 %) beobachtet als unter Nafcillin (0 % bzw. 10,3 %). Die Häufigkeit ist signifikant höher bei längerer Dauer (> 14 Tage), höherer Gesamtdosis und vor allem bei Patienten > 55 Jahre. Oxacilline sollten unter strenger Indikationsstellung, regelmäßiger Blutbild- und Leberfunktionskontrolle eingesetzt werden, wenn keine alternative Anti-Staphylokokken-Therapie möglich ist.

Schlüsselwörter: Dicloxacillin, Flucloxacillin, Oxacillin, Toxizität

Oxacillins – a brief review

Isoxazolyl penicillins (oxacillins) are narrow spectrum antibiotics which are active against penicillinase producing staphylococci. The first compound from this group of penicillins was methicillin. In Germany and Austria oxacillin, dicloxacillin and flucloxacillin are available. Nafcillin – broadly used in the United States of America – is available only for veterinary use in Central Europe. Oxacillins can be given both by oral and parenteral route. They have a short elimination half-life of < 60 minutes and are highly protein bound which has a negative influence on in vitro activity and penetration into the lymphe. Elimination is mainly via the kidney (30–50 %), however most compounds undergo hepatic metabolisation. Important clinical adverse effects are hepatotoxicity and bone-marrow depression (neutropenia and thrombocytopenia) which is dose dependent (adverse effect rate for flucloxacillin/cloxacillin 10.3 % at a total dose < 120 gm and 43.4 % at a dose of > 120 gm. For flucloxacillin the rate of hepatotoxicity is estimated at 1 : 11,000 to 1 : 30,000. It can manifest up to 47 days after discontinuation of treatment. A higher rate of rash (31.7 %) and hepatotoxicity (22 %) was reported for oxacillin than for nafcillin (0 % resp. 10.3 %). Blood count and liver function parameters must be checked regularly to detect adverse effects promptly. The incidence of adverse effects is significantly higher if prescribed for longer than 14 days, higher total dose and in patients > 55 years. Oxacillins should be prescribed for the treatment of staphylococcal infections when no other alternative treatment is available and careful consideration of the risk-benefit ratio is required.

Keywords: Dicloxacillin, flucloxacillin, oxacillin, toxicity

Chemother J 2005;14:35–7.



Originalarbeiten
Tobias Welte, Hannover, Thomas Detering, Lüdenscheid, Eva Susanne Dietrich, Berlin, Karl-Heinz Kullmann, Grenzach-Wyhlen, Jürgen Lorenz, Lüdenscheid, und Johannes Brauers, Bonn
Wirksamkeit und Kostenanalyse bei der Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie bei hospitalisierten Patienten

In einer prospektiven Beobachtungsstudie in deutschen Kliniken wurden die klinische Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Behandlungskosten von Ceftriaxon 1 g oder 2 g täglich mit denen der Aminopenicillin/Beta-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen Ampicillin/Sulbactam bzw. Amoxicillin/Clavulansäure bei der Behandlung hospitalisierter Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (AEP) auf Allgemeinstationen verglichen.

Über einen Zeitraum von 18 Monaten wurden 853 Patienten eingeschlossen. Der Gesamttherapieerfolg (Heilung oder Besserung) betrug 90,6 % in der Ceftriaxon-, 90,6 % in der Ampicillin/Sulbactam- und 94,2 % in der Amoxicillin/Clavulansäure-Gruppe (jeweils bezogen auf die Intention-to-treat-Patientengruppe). Für die Kostenanalyse wurde ein Teil der Patienten auf der Grundlage eines modifizierten Risikoscores nach Fine et al. unterschiedlichen Risikoklassen zugeordnet, um anschließend in einer „Matched-Samples-Analyse“ Paare gleichen Risikos zu bilden („Matched-Pairs“-Patientengruppe). Der klinische Erfolg betrug 92,17 % in der Ceftriaxon- und 93,54 % in der Vergleichs-Gruppe („Matched-Pairs“-Patientengruppe). Die Erfolgsraten der verschiedenen Patientengruppen unterschieden sich nur unwesentlich. Ceftriaxon zeigte allerdings bei der Monotherapie eine höhere Heilungsrate als die Vergleichs-Gruppe (76,53 % vs. 65,31 %, p < 0,001). Obwohl ein höherer Anteil der Patienten aus der Aminopenicillin/Beta-Lactamase-Inhibitor-Gruppe nach initial parenteraler Behandlung auf eine orale Folgetherapie umgestellt wurde, waren die Gesamtbehandlungskosten aus Antibiotika- und Verabreichungskosten in der Ceftriaxon-Gruppe niedriger (200,42 € bzw. 234,32 €).

Schlüsselwörter: Ambulant erworbene Pneumonie, klinische Wirksamkeit, Kostenanalyse, Ceftriaxon, Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin/Clavulansäure

Ceftriaxone compared to aminopenicilline/beta-lactamase-inhibitor-combination in the treatment of community-acquired pneumonia

In a prospective observational study conducted in Germany clinical efficacy and safety as well as treatment costs of ceftriaxone 1 g/2 g once daily were compared with the aminopenicillin/beta-lactamase inhibitor-combinations ampicillin/sulbactam or amoxicillin/clavulanate in the therapy of community-acquired pneumonia (CAP) in hospitalised patients on general medical wards.

During a period of 18 months a total of 853 patients were included. The overall clinical response rate (cure or improvement) in the intention-to-treat population was 90.6 % in the ceftriaxone-, 90.6 % in the ampicillin/sulbactam- and 94.2 % in the amoxicillin/clavulanate-group, respectively. A subgroup of patients was assigned to different risk classes based on criteria of the modified Fine Score to perform a cost analysis (matched pairs-population). Clinical response in the matched pairs-population was 92.17 % in the ceftriaxone- and in 93.54 % of cases in the comparator-group. The efficacy rates differed only slightly between the treatment groups, but ceftriaxone showed a higher cure rate in response to monotherapy (76.53 % vs. 65.31 %, p < 0.001). Although a higher percentage of patients in the aminopenicillin/beta-lactamase inhibitor group switched to oral antibiotics after initial parenteral treatment, costs for antimicrobial medication and administration were lower in the ceftriaxone group (200,42 € vs. 234,32 €).

Keywords: Community-acquired pneumonia, clinical efficacy, cost efficacy, ceftriaxone, ampicillin/sulbactam, amoxicillin/clavulanate

Chemother J 2005;14:38–44.



Johannes Brauers, Simone Bagel und Michael Kresken, Bonn
Vergleich von Makroliden mit anderen Antibiotika

In einer multizentrischen Studie im Winter 2002 wurde die Resistenzsituation bei klinischen Isolaten von Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis gegenüber verschiedenen Antibiotika (Ampicillin/Sulbactam, Benzylpenicillin, Cefuroxim, Erythromycin, Clindamycin, Levofloxacin) in Deutschland untersucht. In 24 Laboratorien wurden 1 279 Isolate von Patienten mit ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen aus dem Praxis- und Klinikbereich gesammelt. Die Bestimmung der Antibiotika-Empfindlichkeit erfolgte in einem Zentrallabor mit dem Mikrobouillon-Dilutionsverfahren. Da die Höhe der Resistenzraten maßgeblich von den verwendeten Grenzwerten beeinflusst wird, wurden zu ihrer Bestimmung sowohl die Grenzwerte des Deutschen Instituts für Normung (DIN) als auch die des US-amerikanischen National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) herangezogen.

Bei S. pneumoniae (n = 331) betrug der Anteil Erythromycin-resistenter Stämme 12,1 % (DIN) bzw. 19,0 % (NCCLS). Eine verminderte Penicillin-Empfindlichkeit zeigte sich bei 2,7 % (DIN) bzw. 5,1 % (NCCLS) der Isolate. Penicillin-resistente Stämme wurden nicht isoliert. Alle Isolate waren sensibel gegenüber Ampicillin/Sulbactam (DIN) und Levofloxacin. Von den 70 S.-pneumoniae-Stämmen mit verminderter Erythromycin-Empfindlichkeit zeigten 47 (67,1 %) den M-Phänotyp (Resistenz nur gegenüber Makroliden) und 23 (32,9 %) den ML-Phänotyp (Resistenz gegenüber Makroliden und Lincosamiden). Bei S. pyogenes (n = 340) erwiesen sich 9,7 % (DIN) bzw. 14,7 % (NCCLS) als Erythromycin-resistent. Von 56 Isolaten mit verminderter Erythromycin-Empfindlichkeit zeigten 46 (82,1 %) den M-Phänotyp und 10 (17,9 %) den ML-Phänotyp. Alle Stämme waren erwartungsgemäß Penicillin-sensibel.

Bei 26 von 300 (8,7 %) H.-influenzae-Stämmen lag Beta-Lactamase-Bildung vor. Die Raten Beta-Lactamase-bildender Stämme, die von ambulanten bzw. hospitalisierten Patienten isoliert wurden, unterschieden sich signifikant (10,2 % vs. 4,8 %, p < 0,05). Bei M. catarrhalis bildeten 306 der 308 untersuchten Stämme (99,4 %) Beta-Lactamase. Alle H.-influenzae- und M.-catarrhalis-Isolate waren sensibel gegenüber Ampicillin/Sulbactam und Levofloxacin.

Schlüsselwörter: Streptococcus pneu- moniae, ambulant erworbene Atemwegsinfektionen, Antibiotika-Resistenz

Current status of resistance against macrolides and other antibacterial agents in bacteria causing community-acquired respiratory tract infections

In a multicentre study conducted during the winter period 2002 in Germany the prevalence of resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis against various antibiotics (penicillin G, ampicillin/sulbactam, cefuroxime, erythromycin, clindamycin, levofloxacin) was studied. In 24 laboratories a total of 1,279 isolates obtained from in- and outpatients with community-acquired respiratory tract infections were collected. Antibiotic susceptibility was determined in a reference laboratory by using the microdilution method. As applied breakpoints have a major impact on the rate of resistance we determined the resistance rates using both those breakpoints approved by the German DIN (Deutsches Institut für Normung) and those approved by the US-American NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards).

The rate of erythromycin resistance among S. pneumoniae isolates (n = 331) was 12.1 % (DIN) and 19.0 % (NCCLS), respectively. Reduced susceptibility against penicillin was observed in 2.7 % (DIN) and 5.1 % (NCCLS) of isolates, respectively. Penicillin resistant strains were not detected. All isolates were susceptible to ampicillin/sulbactam (DIN) and levofloxacin. Among the 70 S. pneumoniae isolates with reduced susceptibility to erythromycin, 47 (67.1 %) showed the M-phenotype (resistance against macrolides only) and 23 (32.9 %) the ML-phenotype (resistance against macrolides and lincosamides). Of the S. pyogenes isolates (n = 340) 9.7 % (DIN) and 14.7 % (NCCLS) were resistant against erythromycin, respectively. Among 56 isolates with reduced erythromycin susceptibility 46 (82.1 %) showed the M-phenotype and 10 (17.9 %) the ML-phenotype. All strains were penicillin susceptible.

Twenty-six of the 300 (8.7 %) H. influenzae isolates produced beta-lactamase. The rates of beta-lactamase-producing isolates obtained from out- and inpatients, differed markedly (10.2 % vs. 4.8 %, p < 0,05). In M. catarrhalis beta-lactamase-production was seen in 306 of 308 isolates tested (99.4 %). All H. influenzae- and M. catarrhalis isolates were susceptible to ampicillin/sulbactam and levofloxacin.

Keywords: Streptococcus pneumoniae, community acquired respiratory tract infections, antibiotic resistance

Chemother J 2005;14:45–53.



Bericht
Bericht von Susanne Heinzl, Stuttgart
Bericht vom zweiten internationalen Symposium „Resistant grampositive Infections“, Berlin, 10. bis 12. Dezember 2004
Schwerpunkt einer Sitzung beim zweiten internationalen Symposium „Resistant grampositive Infections“ Mitte Dezember 2004 in Berlin waren neue Antibiotika. Vorgestellt und diskutiert wurden unter anderem Ceftobiprolmedocaril, Daptomycin, Gemifloxacin, Telavancin und Tigecyclin.


PEG-Nachrichten
Mitgliederversammlung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. am 24. September 2004 im Gustav-Stresemann-Institut, Bonn


Vadim A. Makarov, Moscow