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14. Jahrgang Heft 1 Februar 2005

Übersichten
Hans Wilhelm Doerr, Frankfurt
Begründer der Immunologie und Chemotherapie

Am 14. und 15. März 2004 beging die naturwissenschaftlich-medizinische Welt den 150. Geburtstag von zwei der herausragendsten Pionieren der experimentellen Forschung in der Medizin, Paul Ehrlich und Emil v. Behring. Obwohl bereits von ihren Zeitgenossen hoch geehrt, hat erst die Nachwelt die ganze Bedeutung dieser medizinischen Universalgelehrten erfasst – im Falle von Paul Ehrlich jedoch tragisch unterbrochen in seinem Heimatland während der Zeit des Nationalsozialismus.

Chemother J 2005;14:1–7.



Sebastian Stärk, Viersen


Originalarbeiten
Bernd Stöckl und Erich Schmutzhard, Innsbruck
Überlegungen zur Optimierung

Die antimikrobielle Therapie der spontanen (hämatogenen) unspezifischen Spondylodiszitis ist derzeit ein Problem, da keine Empfehlungen im Sinne einer „Evidence-based therapy“ vorliegen. Die Sammlung von validem Datenmaterial über die Effektivität und Sicherheit in der Therapie der Spondylodiszitis mit Fosfomycin wurde durchgeführt zur Planung einer prospektiven, explorativen klinischen Prüfung zur Etablierung eines antibiotischen Behandlungsstandards.

Im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung wurden 40 Patienten (20 Frauen und 20 Männer) mit hämatogener unspezifischer Spondylodiszitis dokumentiert. Ein Erregernachweis konnte bei 29 Patienten (72,5 %) geführt werden. Bei 26 der 40 Patienten (65 %) bestanden vor Therapiebeginn mit Fosfomycin Komplikationen der Spondylodiszitis, zumeist Abszesse oder neurologische Symptomatik. Alle Patienten erhielten Fosfomycin (8–24 g pro Tag i.v.), meist in Kombination mit Cephalosporinen der zweiten Generation. Die Therapiedauer betrug im Median 24 Tage (3–89 Tage).

Klinische Heilung konnte bei Therapieende bei 30 Patienten (75 %) erzielt werden, klinische Besserung mit Restbefunden bei weiteren 5 Patienten (12,5 %). Die klinische Erfolgsrate betrug 87,5 % (95 %-Vertrauensbereich 70 %–96 %). Bei allen Therapieversagern wurde die niedrigere Dosierung von Fosfomycin von zweimal 4 g angewendet. Unerwünschte Ereignisse wurden in keinem Fall als „schwerwiegend“ klassifiziert.

Die Ergebnisse dieser Analyse zeigen, dass Fosfomycin in Kombination mit anderen antimikrobiellen Substanzen eine sehr effektive und sichere Therapiemöglichkeit bei unspezifischer Spondylodiszitis darstellt. Weiterhin zeigte sich, dass eine Dosierung von Fosfomycin mit zweimal 4 g täglich als zu gering einzustufen ist. Die Daten ermöglichen die Planung einer prospektiven randomisierten klinischen Prüfung zum Vergleich des Therapieerfolges bei unspezifischer spontaner Spondylodiszitis mit Fosfomycin und einem antimikrobiellen Kombinationspärparat im Vergleich zur Therapie ohne Fosfomycin.

Schlüsselwörter: Spondylodiszitis, Fosfomycin, Kombinationstherapie

Antimicrobial agents in the therapy of vertebral osteomyelitis

The antimicrobial chemotherapy of spontaneous hematogenous vertebral osteomyelitis is still a difficult and delicate task as no evidence-based recommendations for treatment are available. Thus, the present intensified monitoring project was performed to obtain preliminary data on the efficacy and safety of fosfomycin in the treatment of vertebral osteomyelitis and to generate a valid database for the planning of a prospective clinical trial.

A total of forty patients presenting non-tuberculous bacterial vertebral osteomyelitis were included. The causative pathogen was identified in 72.5 % of patients. In 65 % of patients serious complications of vertebral osteomyelitis such as abscess formation or neurological deterioration were present before antimicrobial treatment was started. All patients were treated with fosfomycin administered intravenously in dosages between 8-24 g per day over a median duration of 24 days, mostly in combination with second generation cephalosporins.

Results: Clinical cure was achieved in 75 %. A significant improvement of signs and symptoms was observed in 12.5 %. Thus, the overall clinical success rate at the end of treatment was 87.5 % (95 % confidence interval 70 % - 96 %). In all cases of clinical failure the dosage of Fosfomycin was only zweimal 4 g per day. No serious drug related adverse event was recorded.

Interpretation: This preliminary data shows that fosfomycin combined with other antimicrobial agents is highly effective and safe in the treatment of vertebral osteomyelitis. Further, a dosage of zweimal 4g Fosfomycin per day might be not a sufficient treatment for vertebral osteomyelitis. These findings allow for the planning of a prospective randomized controlled clinical trial, comparing overall outcome and safety of fosfomycin plus concomitant antibiotic therapy versus non-fosfomycin treated patients suffering from vertebral osteomyelitis.

Keywords: Vertebral Osteomyelitis, Fosfomycin, combination treatment

Chemother J 2005;14:11–5.



Michaela Schmidtke, Jena, Chris Meier, Hamburg, Michael Schacke, Björn Helbig, Jena, Vadim Makarov, Moskau, Holger F. Rabenau, Jindrich Cinatl Jr., Frankfurt, und Peter Wutzler, Jena

In der vorliegenden Arbeit wurde die antivirale Aktivität von (i) polyanionischen und polykationischen Adsorptionsinhibitoren umhüllter Viren, (ii) nicht nucleosidischen Virustatika und Pflanzenextrakten sowie (iii) Nucleosidanaloga und deren cycloSaligenyl(Sal)-Pronucleotiden gegen das SARS-assoziierte Coronavirus-Isolat FFM1 (SARS-CoV-FFM1) in einem zytopathischen Effekt (zpE)-Hemmtest geprüft. Interessanterweise hemmten Pentosanpolysulfat und Heparin, die mit Heparansulfatrezeptoren auf der Zelloberfläche konkurrieren sowie ein Dispirotripiperazinderivat, das an Heparansulfate (HS) bindet, den Virus-induzierten zpE nur schwach oder gar nicht. Im Gegensatz dazu zeigten Phenolkörperpolymere eine gute antivirale Aktivität. Offensichtlich bindet das SARS-CoV-FFM1 an andere negative geladene Zelloberflächenmoleküle als HS. Die meisten der kommerziell erhältlichen Virustatika und Pflanzenextrakte wirkten nicht antiviral. Wie bereits von anderen Autoren gezeigt, hemmte Glycyrrhizin den viralen zpE. Außerdem inhibierte Melisse-Extrakt die Virusreplikation. In vergleichenden Untersuchungen mit Nucleosidanaloga und ihren cycloSal-Pronucleotiden erwiesen sich überraschenderweise einige cycloSal-Derivate von Brivudin als antiviral aktiv während Aciclovir, Ganciclovir, deren cycloSal-Pronucleotide sowie Penciclovir, Ribavirin und Cidofovir nicht wirkten.

Schlüsselwörter: Virustatika, Phenolkörperpolymerisate, Pflanzenextrakte, Pronucleotide, Heparansulfat, SARS-CoV

Antiviral activity of phenolic polymers and cycloSal-pronucleotides against a SARS-associated coronavirus

A cytopathic effect (CPE)-inhibitory assay was used to examine the antiviral effect of (i) polyanionic and polycationic compounds inhibiting adsorption of other enveloped viruses, (ii) non-nucleoside antiviral compounds and plant extracts, and (iii) nucleosides analogues and their cycloSaligenyl(Sal)-pronucleotides against the SARS-associated coronavirus isolate FFM1 (SARS-CoV-FFM1). Interestingly, compounds competing with heparan sulfate (HS) receptors or coreceptors e. g. pentosan polysulfate, heparin, or HS and a dispirotripiperazine derivative that binds to HS reduced the coronavirus-induced CPE marginally or not at all. In contrast, several phenolic polymers showed a good antiviral activity. These results suggest that SARS-CoV-FFM1 depends on other negatively charged cell surface molecules than HS for attachment. Most of the commercially available compounds and plant extracts tested did not affect the viral CPE, even at the highest concentration of drug tested. As shown previously, glycyrrhizin was found to inhibit the viral CPE. In addition, aqueous balm extract inhibited the virus-induced CPE. Surprisingly, results from antiviral studies with various nucleoside analogues and their cycloSal-pronucleotides revealed that some of brivudin cycloSal-derivatives inhibited the coronavirus-induced CPE whereas aciclovir, ganciclovir, their cycloSal-pronucleotides as well as penciclovir, ribavirin and cidofovir failed.

Keywords: Antiviral drugs, phenolic polymers, plant extracts, pronucleotides, antiviral, SARS-CoV

Chemother J 2005;14:16–21.



Zur Diskussion
Michael Kresken, Bonn, und Hartmut Lode, Berlin

Fluorchinolone in vier Gruppen (I–IV) eingeteilt. Aufgrund des antibakteriellen Spektrums, der Pharmakokinetik und der Indikationen wurde Ofloxacin der Gruppe II und Levofloxacin der Gruppe III zugeordnet. Diese Zuordnung ist verschiedentlich kritisiert worden. Levofloxacin ist das linksdrehende Enantiomer des Razemats Ofloxacin. Die In-vitro-Aktivität von Levofloxacin gegen gramnegative und grampositive Bakterien ist doppelt so hoch wie die von Ofloxacin. Zudem kann Levofloxacin in höherer Dosierung als Ofloxacin verabreicht werden. Levofloxacin beansprucht deshalb im Gegensatz zu Ofloxacin als Indikation die Pneumokokken-Pneumonie und ist zur kalkulierten Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen gegeignet. Die Zuordnung von Levofloxacin zu der Gruppe III der Fluorchinolone sollte beibehalten werden.

Schlüsselwörter: Levofloxacin, Ofloxacin, Einteilung der Fluorchinolone

Levofloxacin, a class II or class III fluoroquinolone?

According to experts of the Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie fluoroquinolones were assigned to four classes (I–IV). Due to the differences in the antimicrobial spectrum, pharmcokinetic properties and indications between ofloxacin and levofloxacin, ofloxacin was attributed to class II and levofloxacin to class III. However, this classification has been repeatedly criticized. Levofloxacin, the S- isomer of ofloxacin, is twice as potent as ofloxacin against gramnegative and grampositive bacteria. Moreover, levofloxacin can be given at a higher dosage than ofloxacin. For these reasons, in contrast to ofloxacin, levofloxacin is indicated for the treatment of pneumococcal pneumonia and has been apporoved for the empiric therapy of community acquired respiratory tract infections. The assignment of levofloxacin to class III should be maintained.

Keywords: Levofloxacin, ofloxacin, classification of fluoroquinolones

Chemother J 2005;14:22–27.



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