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20. Jahrgang Heft 3 Juni 2011
PEG-Empfehlungen
Andreas H. Groll*, Münster, Dieter Buchheidt, Mannheim, Oliver Cornely, Köln, Andreas Glöckner, Greifswald, Werner Heinz, Würzburg, Rainer Höhl, Nürnberg, Regine Horré, Bonn, Meinolf Karthaus, München, Peter Kujath, Lübeck, u.a.
Diagnose und Therapie von Candida-Infektionen
Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMYKG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG)

Infektionen durch Candida-Arten sind eine wichtige Ursache von Morbidität und Letalität abwehrgeschwächter und hospitalisierter Patienten. Die vorliegende Arbeit enthält die gemeinsamen Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMYKG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie, Sektion Antimykotische Chemotherapie (PEG-SAC) zu Diagnose und Behandlung invasiver und oberflächlicher Candida-Infektionen. Sie basieren auf publizierten klinischen Studien, Fallserien und Expertenbeurteilung analog den Evidenz-Kriterien der Infectious Diseases Society of America (IDSA). Die Kernaussagen der Empfehlungen sind hier zusammengefasst: Grundlage der Diagnose ist unverändert der mikrobiologische Erregernachweis mit Identifikation der vorliegenden Candida-Art; eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung ist für alle invasiven Isolate obligat. Optionen der Initialtherapie der Candidämie und anderer invasiver Candida-Infektionen des nichtgranulozytopenischen Patienten umfassen Fluconazol oder eines der drei zugelassenen Echinocandine; liposomales Amphotericin und Voriconazol sind wegen ungünstigerer pharmakologischer Eigenschaften nachgeordnete Alternativen. Optionen der Erstlinientherapie bei granulozytopenischen Patienten sind aufgrund ihrer fungiziden Wirkung die Echinocandine und liposomales Amphotericin B. Zentralvenöse Katheter gelten unabhängig von der Pathogenese bei Candidämie als infektiöser Fokus und sollten wann immer möglich entfernt werden. Eine immunsuppressive Therapie, vor allem durch Glucocorticoide, sollte, wenn vertretbar, abgesetzt oder zumindest reduziert werden. Die Therapiedauer bei unkomplizierter Candidämie beträgt 14 Tage ab der ersten negativen Blutkultur und vollständiger Rückbildung aller infektionsassoziierten Befunde. Vor Beendigung der antimykotischen Chemotherapie wird eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Endophthalmitis oder Chorioretinitis empfohlen. Über diese Kernaussagen hinaus enthält die Arbeit detaillierte Empfehlungen zu speziellen Organ- und Systeminfektionen, zur antimykotischen Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten sowie eine ausfürliche Diskussion von Epidemiologie, Klinik und in Entwicklung befindlichen diagnostischen Optionen invasiver und oberflächlicher Candida-Infektionen.

Schlüsselwörter: Pilzinfektionen, Candida, Candidämie, Candidose, Candidiasis, Epidemiologie, Diagnose, Therapie, Empfehlungen, Leitlinien, Erwachsene, Kinder, Amphotericin B, liposomal, Anidulafungin, Caspofungin, Fluconazol, Flucytosin (5-Flucytosin), Itraconazol, Micafungin, Posaconazol, Voriconazol

Diagnosis and therapy of Candida infections: Joint recommendations of the German Speaking Mycological Society (DMykG) and the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy (PEG)

Invasive Candida infections are important causes of morbidity and mortality in immunocompromized and hospitalized patients. This article provides the joint recommendations of the German-speaking Mycological Society (Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft; DMyKG) and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy Section antifungal therapy (PEG-SAC) for diagnosis and treatment of invasive and superficial Candida infections. The recommendations are based on published results of clinical trials, case-series and expert opinion using the evidence criteria set forth by the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Key recommendations are summarized here: The cornerstone of diagnosis remains the detection of the organism by culture with identification of the isolate at the species level; in vitro susceptibility testing is mandatory for invasive isolates. Options for initial therapy of candidemia and other invasive Candida infections in non-granulocytopenic patients include fluconazole or one of the three approved echinocandin compounds; liposomal amphotericin B and voriconazole are secondary alternatives because of their less favorable pharmacological properties. In granulocytopenic patients, an echinocandin or liposomal amphotericin B is recommended as initial therapy based on the fungicidal mode of action. Indwelling central venous catheters serve as a main source of infection independent of the pathogenesis of candidemia in the individual patients and should be removed whenever feasible. Pre-existing immunosuppressive treatment, particularly by glucocorticosteroids, ought to be discontinued, if feasible, or reduced. The duration of treatment for uncomplicated candidemia is 14 days following the first negative blood culture and resolution of all associated symptoms and findings. Ophthalmoscopy is recommended prior to the discontinuation of antifungal chemotherapy to rule out endophthalmitis or chorioretinitis. Beyond these key recommendations, this article provides detailed recommendations for specific disease entities, for antifungal treatment in pediatric patients as well as a comprehensive discussion of epidemiology, clinical presentation and emerging diagnostic options of invasive and superficial Candida infections.

Key words: Mycoses, Candida, candidemia, candidosis, candidiasis, epidemiology, diagnosis, treatment, recommendations, guidelines, adults, children, amphotericin B, liposomal, anidulafungin, caspofungin, fluconazole, 5-flucytosine, itraconazole, micafungin, posaconazole, voriconazole

Chemother J 2011;20:67–93.

Ergänzung in Chemother J 2012:21:99

Pilzinfektionen durch Candida-Arten sind eine wichtige Ursache von Morbidität und Letalität abwehrgeschwächter und hospitalisierter Patienten. Die Epidemiologie von Candida-Infektionen hängt erheblich von lokalen Bedingungen ab. Die diagnostischen Möglichkeiten werden zunehmend um nichtkulturelle Techniken erweitert und durch die Zulassung neuer Antimykotika sind die Therapieoptionen zahlreicher und für den klinisch tätigen Arzt auch unüberschaubarer geworden. Daher erscheint es notwendig, eine kritische Bestandsaufnahme der aktuellen Daten zu Ätiologie, Epidemiologie, Diagnostik und Therapie von Candida-Infektionen vorzunehmen.

Die vorliegende Arbeit enthält die gemeinsamen Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMYKG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) zu Diagnose und Behandlung invasiver und oberflächlicher Candida-Infektionen. Sie wurden von einer gemeinsamen Arbeitsgruppe aus Experten der DMYKG und der Sektion Antimykotische Chemotherapie der PEG unter Federführung der Vorsitzenden in einem iterativen Prozess erstellt und basieren auf publizierten klinischen Studien, Fallserien und Expertenbeurteilung analog den Evidenz-Kriterien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) [1, 2]. Die den Richtlinien der IDSA entlehnten Kriterien zur Gewichtung der einzelnen Empfehlungen und Kriterien für die Validität der zugrunde liegenden Daten sind in Tabelle 1 aufgelistet. Der vorangestellte Buchstabe klassifiziert dabei die Qualität der Empfehlung (Gewichtung), und die nachstehende römische Zahl klassifiziert die wissenschaftlichen Grundlagen (Validität) der entsprechenden Empfehlung.

Tab. 1. Evidenzkriterien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) [1, 2]

Strength of recommendation

A

Good evidence to support a recommendation

B

Moderate evidence to support a recommendation

C

Poor evidence to support a recommendation

Quality of evidence

I

Evidence from ≥ 1 properly randomized controlled trial

II

Evidence from ≥ 1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably from > 1 center); from multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments

III

Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees

Ätiologie

Hefepilze der Gattung Candida kommen regelhaft als Kommensale auf Haut und Schleimhäuten vor und sind speziesabhängig ubiquitär in der belebten und unbelebten Natur nachweisbar. Von den mehr als 150 bekannten Candida-Arten tritt nur eine begrenzte Anzahl als regelmäßige Infektionserreger beim Menschen auf. Candida albicans ist der wichtigste Erreger. Andere Candida-Spezies, vor allem C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, aber auch C. krusei, C. dubliniensis, C. lusitaniae und C. guilliermondii werden jedoch mit zunehmender Häufigkeit nachgewiesen [3].

Pathogenese und Risikofaktoren

Das Spektrum der durch Candida-Arten hervorgerufenen Erkrankungen umfasst oberflächliche und invasive Infektionen.

Candida-Infektionen der Schleimhäute sind mit Störungen der spezifischen zellulären Immunität assoziiert, wie sie bei Depletion CD4-positiver T-Lymphozyten im Rahmen von HIV-Erkrankungen oder nach Stammzelltransplantation, durch eine Behandlung mit Glucocorticoiden bzw. einzelne antineoplastische Substanzen (z. B. Fludarabin), bei chronischer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) oder bei lokaler Strahlentherapie anzutreffen sind [4–6]. Ebenfalls prädisponierend sind Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus, eine antibakterielle Therapie oder lokale Störung der normalen Schleimhautphysiologie wie das Tragen einer Zahnprothese [7–9].

Invasive Infektionen entstehen überwiegend als endogene Infektion bei bestehender Kolonisation von Haut und Schleimhäuten [10]. Eintrittspforten sind Oropharynx und der Gastrointestinaltrakt. Alternativ treten Erkrankungen durch eine exogene Infektion, beispielsweise über zentralvenöse Katheter auf, die sowohl primär von außen als auch sekundär über den Blutstrom kolonisiert sein können. Nosokomiale Infektionsquellen sind vor allem die Hände des medizinischen Personals [7, 11–13]. Neben der Ausbildung eines Sepsis-Syndroms kann die hämatogene Dissemination des Erregers in Mikroabszessen bzw. areaktiven Gewebsnekrosen vor allem in Haut, Nieren, Myokard, Leber, Milz, Lungen, Knochen, Augen und ZNS und dem Organbefall entsprechenden Funktionsausfällen resultieren [14–16]. Ein wichtiger Risikofaktor für disseminierte Infektionen ist die persistierende Candidämie, insbesondere bei immunsupprimierten Kindern [17]. Chronisch verlaufende Infektionen können entweder durch Mikroabszesse oder eine granulomatöse Gewebsreaktion, mit zum Teil ausgeprägten Verkalkungen und oft nur rudimentären vitalen Pilzelementen, gekennzeichnet sein, wobei die Gewebsreaktion vom jeweiligen Organ (Leber, Lunge, ZNS) abhängig ist [18–20].

Zu den wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von invasiven Candida-Infektionen werden gezählt: der langdauernde Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika, die Gabe von Glucocorticoiden, die Anlage zentralvenöser Katheter, eine parenterale Ernährung, eine Kolonisation von mehr als einer Schleimhautregion mit Candida-Arten, komplizierte abdominalchirurgische Eingriffe in der Regel nach Hohlorganperforation, eine protrahierte Granulozytopenie, ein akutes Nierenversagen oder eine chronische Dialyse, sowie bei kritisch kranken Neugeborenen ein niedriges Gestationsalter mit einem Geburtsgewicht ≤ 1 000 Gramm (Tab. 2) [21–28].

Tab. 2. Risikofaktoren für die Entstehung nosokomialer Candida-Infektionen

Immunsuppressive Therapie

Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika ≥ 2 Wochen*

Zentralvenöse (ZVK) oder arterielle Katheter*

Parenterale Ernährung

Kontrollierte Beatmung ≥ 10 Tage

Kolonisierung mit Candida-Spezies ≥ 2 Körperregionen*

Hämodialyse*

Rezidivierende gastrointestinale Perforationen mit sekundärer/tertiärer Peritonitis, Operation bei akuter Pankreatitis*

Hoher „morbidity score“ (APACHE II/III > 20)

Akutes Nierenversagen*

Granulozytopenie

Akute und chronische Graft-vs.-Host Erkrankung (GvHD) nach allogener Blutstammzelltransplantation (HSCT)

Aufenthalt auf der Intensivstation ≥ 9  Tage

Hoher Bedarf an Bluttransfusionen (Menge nicht gut belegt)

Frühgeborene mit Geburtsgewicht ≤ 1 000 g

* Unabhängige Risikofaktoren [21–25]

Invasive Candida-Infektionen sind immer als lebensbedrohliche Erkrankungen einzuordnen. Aus den frühen 80er-Jahren sind Letalitätsraten von über 70 % dokumentiert [29, 30]. In jüngeren Studien liegt die erregerbezogene Letalität behandelter invasiver Candida-Infektionen ohne Berücksichtigung des Lebensalters zwischen 15 und 50 % [31–37]. Faktoren, die mit einer hohen Letalität assoziiert sind, umfassen: 1) die persistierende Candidämie, 2) eine viszerale Dissemination, 3) eine persistierende Granulozytopenie und 4) ein verzögerter Beginn einer adäquaten systemischen antimykotischen Therapie [2, 29, 38–42].

Epidemiologie

Aktuelle Daten zur Epidemiologie der oralen und ösophagealen Candidose innerhalb der letzten fünf bis zehn Jahre liegen nicht vor. Bei HIV-seropositiven Patienten gehen die Angaben über die Häufigkeit der oralen Candidose weit auseinander und schwanken zwischen 6 und 93 % [43]. Hier hat sich das Auftreten der oralen wie auch der ösophagealen Candidose vor allem seit Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) deutlich verringert [44, 45]. Die Häufigkeit der oropharyngealen Candidose bei krebskranken bzw. allogen transplantierten Patienten ohne antimykotische Prophylaxe liegt bei 25 bis 35 % [39, 46, 47]. Der auslösende Erreger ist fast in allen Fällen Candida albicans, aber insbesondere bei HIV-infizierten Personen können häufig auch Mischinfektionen mit mehreren Erregern nachgewiesen werden (z. B. zusätzlich C. glabrata oder C. dubliniensis) [48–50].

Auch bei Nachweis von Candida in Blutkulturen (Candidämie) wird Candida albicans (45 bis 65 %) am häufigsten nachgewiesen, gefolgt von Candida glabrata (15 bis 30 %), Candida tropicalis (10 bis 30 %), Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida lusitaniae oder Candida guilliermondii. Andere Nicht-Candida-albicans-Arten wie Candida dubliniensis, Candida rugosa, Candida stellatoidea, Candida famata, Candida norvegensis oder Candida kefyr wurden bisher nur kasuistisch berichtet. Die relative Erregerhäufigkeit ist allerdings bei einzelnen Risikogruppen unterschiedlich und schwankt auch zwischen einzelnen Kliniken und geographischen Regionen; obwohl global über alle Risikogruppen betrachtet C. albicans nachwievor der wichtigste Erreger ist, wird in einigen Kliniken ein zunehmender Erregerwechsel hin zu Nicht-Candida-albicans-Arten beobachtet [51]. Insbesondere bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien ist deutlich häufiger mit Nicht-Candida-albicans-Erregern (z. B. C. glabrata, C. tropicalis) zu rechnen als bei Patienten mit soliden Tumoren oder auf einer chirurgischen Intensivstation [35, 51]. C. parapsilosis wird häufiger bei pädiatrischen Patienten nachgewiesen (hier vor allem katheterassoziiert), während C. glabrata häufiger bei älteren Menschen gefunden wird [51–54]. Ferner wurden eine Vortherapie mit Fluconazol, die Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika und eine schwere Grunderkrankung als Faktoren erkannt, welche die Selektion von Nicht-Candida-albicans-Erregern, vor allem C. glabrata, begünstigen [54].

Die Angaben zur relativen Häufigkeit der Candidämie schwanken je nach Land und Klinik oder sogar nach Abteilung zwischen 5 und 15 % der positiven Blutkulturen [55]. Nosokomiale Fungämien durch Candida spp. wurden in einer Häufigkeit von 5 bis 10 pro 10 000 Aufnahmen bzw. 4,8 Candidämien pro 10 000 Kathetertagen (ZVK) in Akutkrankenhäusern in den USA beobachtet [56]. Die Häufigkeit nosokomialer Candidämien steigt mit fortgeschrittenem Lebensalter, ist aber am höchsten in der Neonatalmedizin [36, 57, 58]. In einer großen US-amerikanischen Erhebung betrug die Inzidenz der nosokomialen Candidämie bei Neugeborenen 15, bei der Gesamtheit aller pädiatrischen Patienten 4,7 und bei Erwachsenen 3,0 pro 10 000 Krankenhausaufnahmen [36, 58]. Eine europäische Kohortenstudie mit 3 147 Patienten, die auf einer Intensivstation mit einer Sepsis behandelt wurden, zeigte in 17 % Candida spp. als mikrobielle Ursache [59, 60]. Im onkologischen Bereich liegt die Häufigkeit invasiver Candida-Infektionen bei Patienten mit akuten Leukämien, die verstorben und autopsiert wurden, zwischen 7 und 30 % [61, 62]. Das Erkrankungsrisiko bei Patienten mit soliden Tumoren und nach intensiver Chemotherapie beträgt zwischen 0 und 5 % [51, 63–66].

In Europa existieren länderabhängig unterschiedliche aktuelle epidemiologische Trends. Während in der Schweiz über einem Zeitraum von zehn Jahren (1991 bis 2000) sowohl Inzidenz und Spezies-Verteilung unverändert blieben, fand sich in den skandinavischen Ländern Dänemark, Finnland, Schweden und Norwegen ein teilweise deutlicher Anstieg bei der Inzidenz (von 1,7 auf 2,2 Fälle pro 100 000 Einwohner in Finnland und von 6,5 auf 15,6 Fälle pro 100 000 Einwohner in Norwegen), jedoch ohne Erregerwechsel [67–71]. In der Slowakischen Republik und in Frankreich wurden innerhalb von zehn Jahren ein deutlicher Anstieg von Non-Candida-albicans-Erregern (von 0 % auf 46 %) und hier insbesondere von C. glabrata beobachtet [72, 73]. In Spanien und in Italien wird im Unterschied zu anderen Ländern Candida parapsilosis nach C. albicans als der zweithäufigste Erreger nachgewiesen [74, 75]. In Dänemark wurde 2004 im Vergleich zu 2003 eine Zunahme von Candidämien beobachtet; C. glabrata war insgesamt zwar der zweithäufigste Erreger, aber je nach Klinik variierte der relative Anteil zwischen 8 % und 32 % [76]. Auch in einer englischen Studie war C. glabrata (16,2 % vs. 64,7 % C. albicans) der zweithäufigste Erreger, und war besonders bei chirurgischen Patienten nachzuweisen; C. krusei wurde insbesondere bei Patienten in der Hämatologie beobachtet [77]. Die Erregerverteilung in Deutschland (C. albicans 58,5 %, C. glabrata 19,1 %, C. parapsilosis 8,0 %, C. tropicalis 7,5 %) scheint vergleichbar mit der in England oder Dänemark zu sein [78, 79].

Selten können Fungämien durch Nicht-Candida-Hefepilze (z. B. Trichosporon spp., Blastoschizomyces bzw. Geotrichum capitatum, Rhodotorula rubra oder Saccharomyces cerevisiae) verursacht werden, die häufig erst durch weitere Differenzierung als Nicht-Candida-Hefepilze erkannt werden [80–85]. Hierbei handelt es sich insbesondere um Erreger, die gegenüber diversen Antimykotika resistent sein können [86, 87]. Therapeutisch von Bedeutung sind darüber hinaus auch Mischinfektionen durch verschiedene Hefepilze [85, 88].

Klinik

Nach Bodey können die Manifestationsformen invasiver Candida-Infektionen in folgende Unterformen klassifiziert werden [89]:

-Isolierte Candidämie (katheterassoziiert oder nicht)

-Akute disseminierte Candidose mit oder ohne nachweisbare Fungämie und disseminierten metastatischen Absiedelungen

-Systemisch/Invasive, auf ein einzelnes Organ beschränkte systemische/invasive Infektion (z. B. Endokarditis, Meningoenzephalitis, Peritonitis u. a.)

-Chronisch-disseminierte Candidose bei Patienten mit akuten Leukämien (z. B. hepatolienale Candidose)

Diese Einteilung ist vor allen Dingen im anglo-amerikanischen Sprachraum etabliert, ohne dass dies im Einzelnen validiert wurde.

Oberflächliche Candida-Infektionen lassen sich unterteilen in Infektionen der Haut, der Hautanhangsgebilde und der Schleimhäute. Häufigste Manifestation neben der vulvovaginalen Candidose ist die oropharyngeale Candidose. Charakteristisch sind weiße, teils abstreifbare Beläge; die zugehörigen Läsionen sind schmerzhaft, verbunden mit Brennen, Geschmacksstörungen und Mundwinkelrhagaden („perlèche“) und können im Extremfall zu einer Behinderung der oralen Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme führen [90]. Die orale Candidose ist bei Patienten mit HIV-Infektion eine Markererkrankung mit prognostischer Bedeutung, deren Auftreten auf einen fortgeschrittenen Immundefekt hinweist [91–94]. Besonders hinzuweisen ist auf die erythematöse Form, die leicht übersehen werden kann und nicht wie die pseudomembranöse Form durch weißliche Beläge zu erkennen ist [91, 95].

Eine oropharyngeale Candidose kann sich auf Larynx und Ösophagus ausbreiten. Eine Candida-Ösophagitis oder -Laryngitis kann aber auch ohne oropharyngeale Beteiligung auftreten. Leitsymptome sind Odynophagie und retrosternale Schmerzen bzw. Stridor [7, 96, 97]. Die Diagnose einer Candida-Ösophagitis wird in der Regel klinisch gestellt. Beweisen lässt sich die Candida-Ösophagitis nur durch mikrobiologische/endoskopische Diagnostik. Bei Risikopatienten wird dies aber nicht regelhaft durchgeführt, sondern häufig eine präemptive Therapie eingeleitet, wobei dann spätestens bei fehlendem Ansprechen eine endoskopische und mikrobiologische Diagnostik erfolgen soll [2].

Infektionen von Haut- und Hautanhangsgebilden wie auch die Vulvovaginitis verlangen aufgrund der möglichen Differenzialdiagnosen den direkten Erregernachweis aus betroffenem Material. Hier sei auf die AWMF-Leitlinien der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft verwiesen [90, 98, 99].

Die Candidämie ist die häufigste Manifestation einer systemischen Candida-Infektion. Fieber ist das häufigste Symptom. Oft besteht eine Assoziation zu einem zentralen Venenkatheter. Die prognostische Bedeutung wird unterstrichen durch Verlaufsdaten einer jüngeren Untersuchung von 60 Episoden einer Candidämie mit Candida albicans (n = 38) oder Non-albicans-Candida (n = 22): 27 % der Patienten entwickelten einen septischen Schock und weitere 8 % eine schwere Sepsis; die Gesamtsterblichkeit betrug 42 % [100].

Der Begriff der akuten disseminierten Candidose hat sich bisher nicht allgemein etabliert. Per definitionem handelt es sich um eine Erkrankungsentität des onkologischen Patienten und wird vorwiegend bei schwerer und prolongierter Granulozytopenie beobachtet. Es besteht ein klinisches Krankheitsbild mit einem septischen Syndrom, persistierender Candidämie, hämodynamischer Instabilität und zahlreichen kutanen und viszeralen septische Metastasen das mit extrem hoher Letalität einhergeht [2, 7, 96, 101]. Die chronische disseminierte Candidose (u. a. hepatolienale Candidose) ist eine Erkrankungsentität des onkologischen Patienten und wird bei Patienten mit akuten Leukämien nach einer protrahierten Granulozytopenie beobachtet. Klinisch präsentiert sie sich als Trias von persistierendem Fieber trotz Regeneration der Granulozyten, Leberdruckschmerz und erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum mit konsekutivem bildgebendem Nachweis von Herdbefunden in Leber, Milz und – seltener – Nieren und Lunge, aber in der Regel negativen Blutkulturen [2, 19, 102–105].

Andere Formen systemischer Candida-Infektionen, wie Meningoenzephalitis, Osteomyelitis, Endokarditis und Endophthalmitis und Peritonitis, sind vergleichsweise selten. Die Symptome werden durch die anatomische Lokalisation und das Ausmaß der Läsionen bestimmt [7, 96, 97, 101].

Diagnose

Die Diagnose einer systemischen Candidainfektion basiert auf der kulturellen Anzucht aus physiologisch sterilen Körperflüssigkeiten oder Gewebe, alternativ auf dem histo- und zytopathologischen Nachweis im geschädigten Gewebe bzw. in sterilen Materialien [106]. Hefepilze der Gattung Candida kommen als Kommensale auf Haut und Schleimhaut vor. Grundsätzlich muss der Erregernachweis immer mit Identifikation auf Spezies-Ebene erfolgen. Bei allen systemischen Infektionen ist eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung erforderlich. Bei kulturellem Nachweis aus nicht sterilen Proben, beispielsweise respiratorischem Material, ist es nicht möglich, zwischen Kolonisation und Infektion zu unterscheiden.

Mikrobiologie

Kulturelle Verfahren

Mehrere Publikationen aus dem Bereich der Intensivmedizin konnten zeigen, dass eine Kolonisierung mit Candida an mehr als einer Körperregion das Infektionsrisiko erhöht [107–110]. Das Ausmaß der Kolonisation kann mit dem sogenannten Candida-Kolonisationsindex (CCI) bestimmt werden (Abb. 1). Ein CCI > 0,5 geht einer systemischen Infektion um sechs Tage voraus; der positive prädiktive Wert (PPW) lag bei 66 %, der negative prädiktive Wert (NPW) bei 100 % [107]. Eine höhere Aussagekraft hat die semiquantitative Bestimmung der Kolonisation (korrigierter Kolonisationsindex, cCCI) (siehe Abb. 1a). Ein PPW und NPW um 100 % wurden berichtet [107]. Wenn ein Candida-Nachweis in nur zwei Körperregionen (Urin oder Stuhl) vorliegt, wurde jedoch kein signifikant erhöhtes Risiko für eine Candidämie beobachtet [21]. In einer prospektiven Studie aus Frankreich konnte durch eine präemptive antimykotische Therapie auf Grundlage des cCCI die Rate an systemischen Candida-Infektionen signifikant gesenkt werden [111]. Aufgrund dieser Untersuchungen wird die Bestimmung der Kolonisierung durch Candida daher von einigen Experten in der Routine empfohlen [109]. Darüber hinaus wurden sogenannte „Candida-Scores“ entwickelt, die Risikofaktoren einbeziehen und auch schon in prospektiven Studien validiert wurden [112, 113]. Der Score von Leon et al. geht additiv nach einem Punktesystem vor und bewertet vier Parameter: Ausmaß der Candida-Kolonisierung, Operation, parenterale Ernährung und schwere Sepsis (Abb. 1b). Ein Score von ≥ 3 korrelierte sehr eng mit dem Auftreten einer invasiven Candida-Infektion [114]. Zum Nachweis einer Candidämie gilt die Blutkultur als die wichtigste Nachweismethode. Bei Verdacht auf eine Candidämie sollten mindestens zwei separate Paare venöser Blutkulturen (je 10 ml Blut) für die kulturelle Untersuchung (aerob und anaerob) unmittelbar vor Beginn der antimykotischen Therapie abgenommen werden [115]. Damit können bis zu 90 % der Candidämien nachgewiesen werden. Candida glabrata scheint besser im anaeroben Medium nachweisbar zu sein. Um eine Ausbeute von > 95 % positive Blutkulturen zu erreichen, müssten bis zu vier Blutkultur-Paare innerhalb von 24 Stunden gewonnen werden [116]. Dieses Vorgehen hat sich bisher allerdings nicht durchgesetzt. Die heute gebräuchlichen automatisierten Blutkultursysteme erkennen Candida-Arten zuverlässig, auch wenn mit speziellen Medien für Pilze (schnellerer Nachweis unter Verwendung von „Mycosis-IC/F-Medium“ bzw. BacT/ALERT 3D möglich) eine höhere Ausbeute möglich ist [117–119]. Dafür muss allerdings bei jedem Blutkultur-Set eine zusätzliche Flasche entnommen werden.

Groll_Candida-LL_01a.eps

Abb. 1a. Candida-Kolonisations-Index (CCI) und korrigierter CCI (cCCI) [mod. nach 107]

Groll_Candida-LL_01b.eps

Abb. 1b. Candida-Score nach Leon et al. [112, 114]. Ein Score von ≥ 3 korreliert mit dem Auftreten einer invasiven Candida-Infektion

Etwa 30 bis 40 % der Candidämien sind katheterassoziiert [109, 115, 120–122]. Bei einem liegenden zentralen Venenkatheter soll zum einem (nach Möglichkeit) aus jedem Lumen des Katheters ein Paar der Blutkulturen entnommen werden und zum anderen zusätzlich ein Paar Blutkulturen aus einer peripheren Vene abgenommen werden. Zur Unterscheidung zwischen einer katheterassoziierten Candidämie und einer nicht-katheterassoziierten Candidämie kann die Zeit bis zum Positivwerden der Blutkultur („time to positivity“ = TTP; 17 versus 38 Stunden) beziehungsweise die Erregerdichte im Vergleich von zentralen zu peripheren Kulturen nützlich sein [123, 124]. Bei Patienten mit einer Krebserkrankung wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem Behandlungserfolg und der TTP beobachtet [125].

Bei chronisch-disseminierter Candidose sind die Blutkulturen häufig steril; in Abhängigkeit des Patientenkollektivs, des Blutkulturabnahmesystems, der Frequenz der Blutabnahme, sowie der Menge des abgenommenen Blutvolumens schwankt die Sensitivität zwischen 40 % und 68 % [109, 115, 126].

Der Nachweis von Candida-Spezies im Urin ist meist mit der Präsenz eines Blasenverweilkatheters assoziiert. Bei Harnwegsinfektionen (HWI) ist zur Unterscheidung von Infektion und Kontamination die Keimzahlbestimmung hilfreich. Eine Harnwegsinfektion ist wahrscheinlich beim Nachweis hoher Erregerzahlen, einer Leukozyturie und entsprechender Klinik. Als signifikante Keimzahl gelten > 100 000 Hefen/ml im Mittelstrahlurin und > 1 000 Hefen/ml im Rahmen einer Einmal-Katheterisierung. Eine positive Urinprobe aus einem Dauer-Katheter beweist keine Infektion [2, 127]. Bei Nachweis von Candida-Arten in nichtsterilen respiratorischen Materialien ist es grundsätzlich nicht möglich, zwischen einer Kolonisation und einem ursächlichen Zusammenhang mit einer Atemwegsinfektion zu unterscheiden. Aufgrund der epidemiologischen Seltenheit der Candida-Pneumonie ist der Nachweis von Candida-Arten in respiratorischen Sekreten alleine nicht beweisend für eine invasive Atemwegsinfektion [115, 128]. Im Zusammenhang mit der Kolonisation weiterer Körperregionen hat er jedoch Bedeutung für präemptive Therapiestrategien auf der Basis des CCI bzw. des cCCI [109].

Eine Empfindlichkeitstestung (Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration = MHK, in vitro) sollte bei allen Candida-Isolaten durchgeführt werden, die aus einer Blutkultur oder einer steril entnommenen Probe nachgewiesen wurden. Die MHK-Testung kann gegenüber allen Antimykotika mit standardisierten Techniken erfolgen. Als wichtigste Methoden haben sich die US-amerikanische Norm (CLSI M27-A3/S3) und die europäische Norm (EUCAST), im deutschen Raum auch die DIN-Norm, etabliert [129–137]. Einschränkend muss man sagen, dass bislang nur in der amerikanische Norm (CLSI M27-A3/S3) Grenzwerte (= „breakpoints“) für empfindliche bzw. resistente Erreger gegenüber den derzeit verfügbaren Antimykotika festgelegt wurden (siehe Tab. 6a, 6b). Die europäische Norm EUCAST sowie die DIN-Norm legen Grenzwerte lediglich für Fluconazol und Voriconazol fest. Grundsätzlich sind diese Methoden aufwendig in der Durchführung (Mikrodilutions-Technik) und nicht alltagstauglich. Daher werden im klinischen Alltag zumeist kommerzielle Testsysteme (zum Beispiel der sogenannte E-Test) verwendet.

Ein Zusammenhang zwischen den Ergebnissen einer MHK-Testung und klinischem Ansprechen (oder Versagen) konnte für Fluconazol für die Behandlung der oralen Candidose bei AIDS-Patienten gezeigt werden. Der Zusammenhang ist weniger klar für die Behandlung systemischer Infektionen mit Fluconazol oder Voriconazol [134, 138–140]. Neuere Untersuchungen weisen jedoch auf einen prädiktiven Zusammenhang zwischen MHK-Wert, Fluconazol-Dosis, AUC als pharmakokinetischem Parameter der Exposition und dem klinischen Therapieansprechen hin [141, 142]. Für Amphotericin B und die Echinocandine gibt es derzeit keine überzeugenden Belege, die einen Zusammenhang zwischen dem Ergebnis der MHK-Testung von Candida spp. und dem klinischen Ansprechen bei systemischer Candidose/Candidämie beweisen würden. Die aktuelle Version der US-amerikanischen Norm zur MHK-Testung (CLSI M27-A3) enthält jedoch dessen ungeachtet Empfehlungen (sogenannte MHK-„breakpoints”) zu Echinocandinen [135].

Nichtkulturelle Verfahren

Die Identifizierung von Candida-Arten kann je nach verwendetem System zwischen einem und drei Tagen dauern. Ein auf der Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung („peptide nucleic acid fluorescent in situ hybridization“ = PNA Fish; z. B. Yeast Traffic Light™ PNA FISH™) basierender Test erlaubt auf relativ einfache Weise, innerhalb von bis zu drei Stunden C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis und C. krusei, die häufigsten Candidämie-Erreger, nach Positivwerden der Blutkultur von anderen Candida-Arten zu unterscheiden [143]. Auch die MALDI-TOF MS („matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry“) hat sich als eine zuverlässige Methode zur schnellen Erregerdifferenzierung in der klinischen Routine herausgestellt [144].

Eine zusätzliche diagnostische Hilfe können serologische Testmethoden sein. Der kommerziell erhältliche Antigen-Test (z. B. Cand-Tec®-Test, Ramco Laboratories, Houston, USA), ein Latex-Agglutinationstest, weist ein bislang ungenügend charakterisiertes Antigen nach. Sensitivität (30 bis 77 %) und Spezifität (70 bis 88 %) differierten erheblich in den vorliegenden Studien. Falsch positive Ergebnisse können bei Präsenz von Rheumafaktoren oder bei hohen Serum-Creatininwerten auftreten [145–150]. Der monoklonale Antikörper EB-CA1 erkennt Mannan-Epitope verschiedener humanpathogener Candida-Spezies und wird sowohl für die Latex-Agglutination (z. B. Pastorex-Candida, BioRad) als auch für den Sandwich-ELISA (z. B. Platelia-Candida, BioRad) kommerziell eingesetzt. Bei einer vergleichbaren Spezifität (70 bis 80 %) beider Testsysteme zeichnet sich letzterer durch eine verbesserte Sensitivität (42 bis 98 %) aus [151, 152]. Eine Kombination des Platelia-Candida-Antigentests mit dem Antikörpernachweis (Platelia-Candida) kann die Sensitivität (76 %) verbessern [148, 149]. Ein frühzeitiger Anstieg von Anti-Mannan-Antikörper und von Mannan-Antigen-Titer erwies sich als hilfreiches Instrument bei hepatolienaler Candidose [153].

Der Nachweis von zirkulierendem 1,3-beta-D-Glucan (z. B. Fungitell® Assay, Cape Cod, USA) aus der Zellwand von Candida-Pilzen kann eine systemische Pilzinfektion anzeigen. Es konnte eine Korrelation von Antigenämie und Krankheitsverlauf sowohl im Tierversuch als auch bei Patienten mit systemischer Candidose gezeigt werden. Allerdings liegen bislang für den Test zu wenige valide klinische Daten vor, so dass seine Qualität nicht hinreichend beurteilt werden kann. Ein Nachteil des Tests ist, die Unfähigkeit zwischen den Pilzgattungen zu unterscheiden, also zum Beispiel Candida von Aspergillus und anderen opportunistischen Pilzerregern einschliesslich Pneumocystis jirovecii zu trennen [154–156].

Die PCR-Diagnostik zum Nachweis von systemischen Candidosen oder Candidämien wird seit 20 Jahren intensiv untersucht, hat sich aber in der Routinediagnostik bislang nicht durchsetzen können. Der Nachweis von Candida-DNS in Körperflüssigkeiten oder der Blutkultur war der erste Versuch überhaupt, Pilze mit molekularen Methoden in Patientenmaterial zu untersuchen. Erstmalig stellten Buchman et al. 1990 eine Methode vor, mit der DNS-Fragmente von C. albicans im Urin, Wundsekret, Sputum oder Blut bei chirurgischen Patienten mithilfe der PCR nachgewiesen werden konnten [157]. Seither sind zahlreiche Modifikation publiziert worden, insbesondere über die Verbesserung der Spezifität der Primer und Sonden als auch der Plattformen, ohne dass sich bislang ein internationaler Standard etablieren konnte [158–169].

Seit kurzem sind auch mehrere kommerzielle Systeme verfügbar, die den molekularen Nachweis von Candida-Arten (und anderen Erregern) in Blutproben (z. B. SeptiFast®) ermöglicht. Grundsätzlich kann durch molekulare Nachweismethoden die Diagnostik stark beschleunigt werden. Wie auch für diverse Antigentests fehlt für diese Systeme die umfassende klinische Validierung [170].

Gewebeuntersuchung

Die Diagnosesicherung der systemischen Candidose, beispielsweise der chronisch-disseminierten (hepatischen bzw. hepato-lienalen) Candidose, erfolgt durch eine Biopsie und dem nachfolgenden mikrobiologischen und histologischen Nachweisen von Hefepilzen. Mit den konventionellen mikrobiologischen Methoden wie Mikroskopie und Kultur lassen sich aber nur in etwa 50 % der Fälle Erreger anzüchten bzw. mikroskopisch darstellen, wobei die Kultur allein selten positiv ausfällt [20, 171].

Ob molekulare Nachweismethoden mit Biopsiematerial eine bessere Ausbeute haben, ist bislang unklar. Sie sollten in dieser diagnostisch schwierigen Situation nach Möglichkeit eingesetzt werden [172]. Falsch negative Befunde wurden von Proben, die mit Feinnadelleberpunktionen bei hepatischer/hepato-lienaler Candidose gewonnen wurden, berichtet und daher wurden laparoskopische Punktionen unter Sicht vorgeschlagen [173]. Die höchste diagnostische Ausbeute wurde für den Zeitraum innerhalb von drei Wochen nach Leukozytenregeneration beschrieben.

Bildgebung

Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) sind wichtige Instrumente für Diagnostik, Monitoring und auch die Steuerung bioptischer Verfahren bei systemischen Candida-Infektionen.

Vergleichende Studien zwischen den bildgebenden Verfahren weisen methodische Schwächen bezüglich Gerätetechnologien und Erfahrung der Untersucher auf. Die Sonographie eignet sich für Screening- und Verlaufsuntersuchungen; ein negativer Befund schließt eine systemische Pilzinfektion nicht aus und muss gegebenenfalls durch eine MRT-Untersuchung ergänzt werden [103–105, 174, 175].

Die chronisch-disseminierte Candidose in Form der hepatolienalen Candidose bei Patienten nach prolongierter Granulozytopenie ist in der Bildgebung gekennzeichnet durch charakteristische abszessartige Läsionen in Leber, Milz und anderen Organen [174–178]. Andere systemische Infektionen weisen weniger wegweisende bildgebende Befunde auf und können erst durch Gewebsuntersuchungen exakt eingeordnet werden.

Therapie

Derzeit stehen vier Substanzklassen systemisch wirksamer Antimykotika zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen zur Verfügung: Polyene, Azole, Echinocandine und Basenanaloga.

In der Klasse der Polyene zugelassene Substanzen beinhalten Amphotericin-B-Desoxycholat (DAMB) sowie die Lipidformulierungen von Amphotericin B (liposomales Amphotericin B (LAMB), Amphotericin-B-Lipid-Complex (ABLC) und Amphotericin-B-Colloidal-Dispersion (ABCD). ABCD ist in Österreich, aber nicht in Deutschland zugelassen. Lipidmischungen von konventionellem Amphotericin B in parenteralen Fettlösungen (z. B. Intralipid®) stellen nicht zugelassene Arzneimittelzubereitungen dar und sind deshalb obsolet [179, 180].

Weitere systemische Antimykotika sind die Triazole Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol sowie die Echinocandine mit Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin als zugelassene Substanzen und das Pyrimidin-Derivat Flucytosin (5-Flucytosin). Letzteres darf nur in Kombination mit anderen Antimykotika verwendet werden, da sonst eine rasche Resistenzentwicklung droht [181, 182]. Flucytosin ist die einzige Substanz, bei der eine Bestimmung von Serumkonzentrationen für das therapeutische Monitoring aufgrund der geringen therapeutischen Breite etabliert ist [182, 183]. Aus dem Bereich der antimykotischen Prophylaxe bzw. der Behandlung systemischer Aspergillus-Infektionen gibt es jedoch zunehmend Hinweise, dass ein Drug-Monitoring auch für Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol hilfreich sein kann [184–186].

Für eine detaillierte Darstellung der Pharmakologie der systemisch wirksamen Antimykotika wird auf Übersichtsarbeiten sowie die Fachinformationen verwiesen [187, 188]. Tabelle 3 gibt einen Überblick über wesentliche pharmakologische Eigenschaften der Sustanzen, Tabelle 4 und Tabelle 5 enthalten Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei Nieren- und Leberinsuffizienz.

Tab. 3. Pharmakokinetische Eigenschaften von systemischen Antimykotika zur Behandlung oberflächlicher und systemischer Candidosen

Parameter

AMB

5-FC

FCZ

ITZ

PCZ

VCZ

ANID

CAS

MICA

Formulierung

i. v.

i. v./(p. o.)*

p. o./i. v.

p. o./i. v.

p. o.

p. o./i. v.

i. v.

i. v.

i. v.

Dosis-Linearität

***

+

+

?

+

+

+

Orale Bioverfügbarkeit [%]

n/a

> 90

> 90

> 50

> 50

> 90

n/a

n/a

n/a

Plasmaproteinbindung [%]

***

10

12

> 99

> 95

58

84

97

99

Verteilungsvolumen [l/kg]

***

0,7

0,7

> 5

> 5

2

0,7

n/a

0,25

Eliminations-Halbwertszeit [h]

Tage

6

30

< 40

25

6

24

8–10

15

Substrat/Inhibitor von Cytochrom-P450-Enzymen

3A4

1A2

2C9,10,19

3A4

1A2

2C9

3A4**

3A4

2C9

2C19

Haupt-Eliminationswege

E

U/F

E

U

E

U

M

F > U

E

F > U

M

U > F

D

F

D/M

U > F

M

F > U

AMB: Amphotericin B; 5-FC: Flucytosin; FCZ: Fluconazol; ITZ: Itraconazol; PCZ: Posaconazol; VCZ: Voriconazol; ANID: Anidulafungin; CAS: Caspofungin; MICA: Micafungin; n/a: keine Angabe; E: Exkretion in unveränderter Form; M: Metabolisierung; D: Degradierung; U: Urin; F: Fäzes

* p. o.-Formulierung über internationale Apotheken erhältlich; ** nur Inhibitor, kein Substrat; *** abhängig vom Substanzcarrier

Tab. 4. Dosierungen bei Erwachsenen mit Candidämie und Niereninsuffizienz

Substanz

Standarddosierung
(= 100 %)

GFR [ml/min] (MDRD)

Intermittierende HD

Kontinuierliche HD

 

> 50

10–50

< 10

 

Amphotericin-B-Deoxycholat

0,7–1,0 mg/kg/d

100 %

Liposomales Amphotericin B

3 mg/kg/d

100 %

AMB-Lipid-Complex

5 mg/kg/d

Es liegen keine Erfahrungen vor

AMB-Colloidal-Dispersion

3–4 mg/kg/d

100 %

Flucytosin

4 x 25 mg/kg/d

2 x 50 % pro Tag#

1 x 100 %#

Caspofungin

Tag 1 70 mg/d

Ab Tag 2 1 x 50 mg/d

100 %

Micafungin

1 x 100 mg/d

100 %

Anidulafungin

Tag 1 200 mg/d

Ab Tag 2 100 mg/d

100 %

Fluconazol

400–800 mg/d

100 %

50 %

50 %

50 %*

50 %

Itraconazol

Tag 1–2 2 x 200 mg

Ab Tag 3 1 x 200 mg

100 %

Unter einer GFR von 30 ml/min Substanz vermeiden

Voriconazol

Tag 1 2 x 6mg/kg/d

Ab Tag 2 2 x 3 mg/kg/d

100 %§

Posaconazol

4 x 200 mg/d

100 %

MDRD: Modification of diet in renal disease

Substanz bei Niereninsuffizienz vermeiden

# Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 20 ml/min ist eine Serumspiegelbestimmung notwendig, therapeutischer Bereich: 25–50 mg/l.

Knochenmarksuppression häufiger bei Niereninsuffizienz

* Gabe nach Hämodialyse (HD)

§ Wegen Akkumulation des Lösungsmittels bei GFR < 55 ml/min i. v. für maximal 14 Tage empfohlen, keine Einschränkung für p. o.

Tab. 5. Dosierungen bei Erwachsenen mit Candidämie und Leberinsuffizienz

Substanz

Standarddosierung

Child-Pugh-Score

 

A

B

C

Amphotericin-B-Desoxycholat

0,7–1,0 mg/kg/d

*

*

*

Liposomales Amphotericin B

3 mg/kg/d

*

*

*

Amphotericin-B-Lipid-Complex

5 mg/kg/d

*

*

*

Amphotericin-B-Colloidal-Dispersion

3–4 mg/kg/d

*

*

*

Caspofungin

Tag 1 70 mg/d Loading-Dose
Ab Tag 2 1 x 50 mg/d Erhaltungsdosis

Keine Dosisanpassung

Reduktion auf 35 mg/d bei CHILD 7–9 (s. Fachinfo)#

Micafungin

1 x 100 mg/d

Keine Dosisanpassung

Nicht empfohlen
(s. Fachinfo)##

Anidulafungin

Tag 1 200 mg/d Loading-Dose
Ab Tag 2 100 mg/d Erhaltungsdosis

Keine Dosisanpassung erforderlich

Fluconazol

400–800 mg/d

Startdosis unverändert, Erhaltungsdosis auf 50 % reduzieren

Keine Daten

Itraconazol

Tag 1–2 2 x 200 mg i. v. Loading-Dose
Ab Tag 3 1 x 200 mg Erhaltungsdosis

Keine Daten

Voriconazol

Tag 1 2 x 6 mg/kg/d Loading-Dose
Ab Tag 2 2 x 3 mg/kg/d Erhaltungsdosis

Startdosis unverändert, Erhaltungsdosis auf 50 % reduzieren

Keine Daten

Posaconazol

4 x 200 mg/d

Keine Daten

* Datenlage unklar

# Wortlaut der deutschen Fachinformation: Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg Caspofungin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei pädiatrischen Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades vor

## Wortlaut der deutschen Fachinformation: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz leichten oder mäßigen Schweregrades ist keine Dosisanpassung erforderlich. Über die Anwendung von Micafungin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen gegenwärtig unzureichende Angaben vor. Die Behandlung solcher Patienten mit Micafungin wird nicht empfohlen.

Hinsichtlich der Substanzauswahl und Applikationsweise (intravenös vs. oral) sind bei systemischen Candida-Infektionen die Erkrankungslokalisation, der klinische Zustand des Patienten mit Schweregrad der Erkrankung (SIRS vs. Sepsis vs. schwere Sepsis vs. septischer Schock), Arzneimittelverträglichkeit und -interaktionen, Organfunktionen (insbesondere Leber und Nieren) des Patienten, eine mögliche antimykotische Vorbehandlung sowie Erregeridentität und -resistenz, die lokale Erreger-Epidemiologie und auch das Alter von großer Bedeutung. In den Fachinformationen aufgeführte Kontraindikationen und Warnhinweise sind zu beachten.

Grundsätzlich haben alle Substanzen eine gute und breite Wirksamkeit gegen Candida-Arten, insbesondere Candida albicans. Einige Nicht-Candida-albicans-Spezies weisen Besonderheiten bezüglich ihrer antimikrobiellen Empfindlichkeit auf, die bei der Substanzauswahl zu berücksichtigen sind: So ist C. krusei resistent gegenüber Fluconazol jedoch nicht gegenüber Voriconazol. Etwa ein Drittel aller C.-glabrata-Isolate hat eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Fluconazol und anderen Azolen, ein weiteres Drittel ist resistent mit variabler Kreuzresistenz gegenüber anderen Triazolen. C. lusitaniae hat eine variable Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B und die MHKs der Echinocandine gegen C. parapsilosis und C. guilliermondi liegen höher als die für andere Candida-Arten [189, 190] (siehe Tab. 6).

Tab. 6a. Grenzwerte („breakpoints“; [mg/l]) für die In-vitro-Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber systemisch wirksamen Antimykotika entsprechend der „Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility testing of Yeasts. Approved Standard M27-A3/S3“ des Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) [135, 376]

Antimykotikum

Empfindlich
(S)

Empfindlich, dosisabhängig
(S-DD)

Intermediär empfindlich
(I)

Resistent
(R)

Nicht empfindlich
(NS)

Anidulafungin

≤ 2

> 2

Caspofungin

≤ 2

> 2

Fluconazol

≤ 8

16–32

≥ 64

Flucytosin

≤ 4

8–16

≥ 32

Itraconazol

≤ 0,125

0,25–0,5

≥ 1

Micafungin

≤ 2

> 2

Voriconazol

≤ 1

2

≥ 4

Kommentare: für Amphotericin B und Posaconazol wurden bisher keine Grenzwerte („breakpoints“) festgelegt. Für die Gruppe der Echinocandine wurde die Kategorie „nicht empfindlich“ eingeführt.

Tab. 6b. Übersicht zur In-vitro-Empfindlichkeit von einzelnen Candida-Arten aus Blutkulturisolaten gegenüber systemisch wirksamen Antimykotika [mod. nach 189]

AMB

5-FC

FCZ

ITZ

VCZ

PCZ

ANID

CAS

MICA

C. albicans

S

S

S

S

S

S

S

S

S

C. glabrata

S

S

I-R

S-I-R

S-I-R

S-I-R

S

S

S

C. tropicalis

S

S

S-I

S

S

S

S

S

S

C. parapsilosis

S

S

S

S

S

S

I

I

I

C. krusei

S

R

R

I-R

S-I-R

S-I-R

S

S

S

C. guilliermondii

S

S

S

S

S

S

R

R

R

C. lusitaniae

S-I-R

S

S

S

S

S

S

S

S

AMB: Amphotericin-B-Präparate; 5-FC: Flucytosin; FCZ: Fluconazol; ITZ: Itraconazol; VCZ: Voriconazol; PCZ: Posaconazol; ANID: Anidulafungin; CAS: Caspofungin; MICA: Micafungin

Die Einteilung erfolgt modifiziert nach einer Empfehlung der oben genannten CLSI-Technik (M27-A3).

Candidämie

Bei einer Candidämie und anderen systemischen Candida-Infektionen sind entweder Fluconazol (400 bis 800 mg/Tag i. v.; jeweils die doppelte Dosis als „loading dose“ an Tag 1) oder aus der Substanzklasse der Echinocandine Anidulafungin (200 mg „loading dose“, dann weiter mit 100 mg/Tag i. v.), Caspofungin (70 mg „loading dose“, dann weiter mit 50 mg/Tag i. v.) oder Micafungin (100 mg/Tag i. v. ohne „loading dose“) die Substanzen der 1. Wahl (A-I) (siehe Tab. 7) [191–195].

Tab. 7. Dosierungen bei Erwachsenen mit Candidämie

Dosierung

Evidenzgrad

Kommentar

Monotherapien

Polyene

Amphotericin-B-Deoxycholat

0,7–1,0 mg/kg/d

C-I

[191, 200]

Liposomales Amphotericin B

3 mg/kg/d

A-I

[195]

AMB-Lipid-Complex

5 mg/kg/d

C-II

[200]

AMB-Colloidal-Dispersion

3–4 mg/kg/d

C-III

[377, 378]

Echinocandine

Anidulafungin

Tag 1 200 mg/d Loading-Dose

Ab Tag 2 100 mg/d Erhaltungsdosis

A-I

[194]

Caspofungin*

Tag 1 70 mg/d Loading-Dose

Ab Tag 2 1 x 50 mg/d Erhaltungsdosis

A-I

[193]

Micafungin

1 x 100 mg/d

A-I

[195]

Azole

Fluconazol

400–800 mg/d

A-I

[191, 192]

Itraconazol

Tag 1–2 2 x 200 mg i. v. Loading-Dose

Ab Tag 3 1 x 200 mg Erhaltungsdosis

C-III#

[379]

Posaconazol

4 x 200 mg/d

C-III

Keine Daten!

Voriconazol

Tag 1 2 x 6 mg/kg/d Loading-Dose

Ab Tag 2 2 x 3 mg/kg/d Erhaltungsdosis

A-I

[200]

Andere

Flucytosin

4 x 25 mg/kg/d

Nur in der Kombination mit Polyen oder Azol. Spiegelkontrollen!

[182]

Kombinationstherapien

Amphotericin B Desoxycholat

plus

Fluconazol

0,7 mg/kg/d

plus

800 mg/d

B-I

[192]

Amphotericin-B-Lipid-Complex

bzw.

Liposomales Amphotericin B

(jeweils plus Efungumab**)

1 x 5 mg/kg/d

bzw.

1 x 3 mg/kg/d

(jeweils plus 1 mg/kg/d d 1–5)

C-III

[214, 380]

Amphotericin-B-Desoxycholat

plus

Flucytosin

0,7–1,0 mg/kg/d

plus

4 x 25 mg/kg/d

C-III

[212]

# Daten sind bisher lediglich als Kongress-Abstract publiziert worden; keine zugelassene Indikation

* Bei Gewicht über 80 kg beträgt die Erhaltungsdosis 70 mg/d

** Efungumab wurde von den Zulassungsbehörden (EMA/FDA) bislang nicht zugelassen und ist nicht verfügbar (experimentelle Therapie)

Für Fluconazol liegen Daten aus zwei randomisierten Studien vor, die Dosierungen von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag (± AmB-D) geprüft haben. Ob die höhere Dosierung eine bessere Wirksamkeit hat, ist allerdings unklar [191, 192]. Fluconazol sollte nicht bei Durchbruchs-Infektionen unter Azol-Prophylaxe oder bei einer Infektion mit Candida glabrata oder Candida krusei eingesetzt werden, da hier die In-vitro Aktivität herabgesetzt sein kann oder eine primäre Resistenz vorliegen kann (C. glabrata) bzw. vorliegt (C. krusei) [189]. Im direkten Vergleich zwischen Fluconazol und Anidulafungin zeigte bei gleich guter Verträglichkeit und Sicherheit die mit Anidulafungin behandelte Kohorte zwar ein signifikant besseres Therapieansprechen, aber nur einen tendenziellen, jedoch nicht signifikanten Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens [194]. Grundsätzlich wird die Initialtherapie mit Fluconazol beim kritisch kranken Patienten mit Sepsis nicht empfohlen, sondern zunächst der Einsatz eines Echinocandins oder von liposomalem Amphotericin B. Der Einsatz zur Behandlung mit Fluconazol sollte beim klinisch stabilen Patienten erwogen werden.

Im direkten Vergleich zwischen Caspofungin und Micafungin zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit, wobei hier im randomisierten Vergleich zwei verschiedene Dosierungen von Micafungin (100 mg/Tag bzw. 150 mg/Tag) gleichwertig waren [196]. Weitere vergleichende Studien fehlen. Höhere Dosierungen von Caspofungin (150 mg/Tag vs. 70/50 mg/Tag) oder Micafungin (150 mg/Tag vs. 100 mg/Tag) zeigten tendenziell einen Vorteil bei Subgruppen (APACHE-II-Score > 20, Granulozytopenie) und können im Einzelfall eine Option darstellen (B-III) [196, 197]. Wegen der höheren MHK-Werte und einer höheren Rate an persistierenden Fungämien mit C. parapsilosis sollte die Indikation für den Einsatz von Echinocandinen für diesen Erreger kritisch gestellt werden [189, 190, 193, 194, 198, 199]. Aufgrund des Auftretens histologisch veränderter Hepatozyten („foci of altered hepatocytes“ = FAH) und hepatozellulärer Tumoren bei Ratten nach Langzeitexposition sollte eine Behandlung mit Micafungin nur auf Basis einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen. Signale für eine klinische Relevanz dieser Beobachtungen liegen bislang nicht vor. Vergleichbare (präklinische oder klinische) Langzeituntersuchungen von Anidulafungin und Caspofungin existieren nicht.

Alternativen zur Initialtherapie mit Fluconazol oder den Echinocandinen sind liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag ohne „loading“) oder Voriconazol (2-mal 6 mg/kg/Tag i. v. „loading dose“ gefolgt von 2-mal 4 mg/Tag) [195, 200]. Liposomales Amphotericin B weist eine höhere Nephrotoxizität als die Triazole und die Echinocandine auf, und Voriconazol ein höheres Potenzial an Arzneimittelinteraktionen als Fluconazol, die Echinocandine und liposomales Amphotericin B [201, 202].

Itraconazol und Posaconazol sind bei Candidämien nicht ausreichend untersucht worden und können daher in dieser Indikation nicht empfohlen werden. Eine Therapie mit konventionellem Amphotericin-B-Deoxycholat ist mit relevanten Nebenwirkungen verbunden (infusionsassoziierte Reaktionen, Elektrolytstörungen und Nephrotoxizität) und kann zumindest in Deutschland nicht mehr als Standard für die Erstlinientherapie bei systemischen Candida-Infektionen oder Candidämien angesehen werden [31, 32, 106, 203–209]. Die Dauerinfusion von Amphotericin-B-Deoxycholat über 24 Stunden ist besser verträglich, aber ungeprüft in ihrer Wirksamkeit und wird nicht empfohlen [210].

Eine Kombinationstherapie aus AmB-D (0,7–1,0 mg/kg KG/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg KG/Tag verteilt auf 3 bis 4 Einzeldosen) kann aufgrund fehlender Evidenz aus randomisierten Studien nur als eine mögliche Option für bestimmte Formen systemischer Candida-Infektionen (Endokarditis, Meningitis, Peritonitis, Arthritis) empfohlen werden (B-III) [2, 211–213]. In einer randomisierten Studie wurde die Kombination aus Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7 mg/kg/Tag) und Fluconazol (800 mg/Tag i. v.) im Vergleich zu einer Monotherapie mit Fluconazol (800 mg/Tag i. v.) untersucht. Die Kombinationstherapie hatte ein signifikant besseres mikrobiologisches Ansprechen (69 vs. 56 % p = 0,043), jedoch war dieser Effekt mit einer erhöhten Nephrotoxizität (23 vs. 3 %) verbunden [192]. Eine randomisierte Studie zur Kombination von Lipidformulierungen von Amphotericin B mit einem Heat-Shock-Protein-(HSP-)90-Antagonisten zeigte einen Vorteil für die Kombinationstherapie [214]. Diese Substanz ist allerdings bislang nicht zugelassen. Andere Kombinationen mit zugelassenen Substanzen sind bisher nicht evaluiert.

Grundsätzlich muss jede positive Blutkultur als Zeichen einer behandlungsbedürftigen Infektion/Erkrankung angesehen werden und umgehend eine systemische Therapie, einschließlich der Entfernung des zentralen Venenkatheters, zur Folge haben. Bei ausschließlicher Kolonisierung einer Katheterspitze und negativen Blutkulturen ist, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, eine systemische antimykotische Therapie nicht zwingend erforderlich [215]. Entscheidend für die Prognose ist vor allem die schnelle Therapieeinleitung in adäquater Dosierung unmittelbar nach dem Erregernachweis (A-II) [41, 42, 216]. Ob Strategien einer präemptiven Therapie oder eine auf dem Kriterium Fieber basierende empirische antimykotische Therapie insbesondere bei Patienten auf Intensivstation eine Verbesserung der Prognose zur Folge haben, ist bislang allerdings nicht belegt [109, 217]. Die Antimykotikaprophylaxe wird in diesem Manuskript nicht weiter behandelt. Erwähnenswert ist aber, dass entsprechend einer Metaanalyse von Studien zur Prophylaxe mit Fluconazol/Ketoconazol eine Senkung der Letalität um 24 % und des Auftretens von invasiven Erkrankungen um etwa 50 % beschrieben wurde [218]. Ketoconazol ist in Deutschland nicht mehr verfügbar, aber Fluconazol ist in der Prophylaxe eine Option bei ausgewählten Hochrisikopatienten [219]. Neben der Bedeutung des frühen Therapiebeginns sind der Therapieerfolg und die Prognose des Patienten insbesondere abhängig von der Schwere des Krankheitsbilds, der Grunderkrankung (z. B. APACHE-II-Score oder anderer Sepsis-Score), dem Grad der Immunsuppression, dem Alter des Patienten und der Beeinträchtigung der Nierenfunktion [192, 216]. Die Prognose scheint bei einer polymikrobiellen Fungämie durch mehrere Candida spp. im Vergleich zu einer Fungämie durch nur eine Candida spp. nicht unterschiedlich zu sein. Die Behandlung ist daher grundsätzlich nicht anders, insbesondere wenn der Patient mit einem Echinocandin behandelt wird [85].

Die Therapiedauer bei unkomplizierter Candidämie soll im Regelfall 14 Tage ab der ersten negativen Blutkultur und vollständiger Resolution aller infektionsassoziierten Befunde betragen, wie dies auch in anderen Empfehlungen (IDSA-Leitlinien) vorgeschlagen wird [2]. Dies entspricht dem Vorgehen in den hierzu durchgeführten randomisierten Studien. Aus diesem Grund ist die Abnahme von Folge-Blutkulturen unter Therapie bei persistierenden Infektionszeichen und gegebenenfalls auch vor Beendigung der Therapie erforderlich. Dieses Vorgehen ist im Routinealltag nicht immer umsetzbar und im Alltag wird vielfach 14 Tage ab der letzten positiven Blutkultur behandelt. In den Antimykotikastudien betrug die mittlere Therapiedauer 12 bis 16 Tage (teilweise bis zu 66 Tage), so dass dieses Zeitfenster als minimale Therapiedauer angesehen werden sollte, falls es nicht möglich ist, weitere Blutkulturen abzunehmen, aber die infektionsassoziierten Befunde abgeklungen sind [193–196, 200]. In den Therapiestudien hat sich gezeigt, dass die Zeit (im Mittel) bis zur ersten negativen Blutkultur zwei bis drei Tage beträgt. Bei klinisch stabilem Zustand und empfindlichem Erreger (MHK-Testung) ist bei persistierend positiven Blutkulturen bis zum dritten Tag nach Beginn der Therapie und Entfernung eines Katheters aber nicht grundsätzlich von einem Therapieversagen auszugehen, da etwa 20 % der letztlich erfolgreich behandelten Patienten hier noch positive Blutkulturen aufweisen (B-II) [193, 200]. Falls sich der Patient jedoch in einem klinisch instabilen Zustand befindet, sollte eine Therapieumstellung (ab dem 3. bis 4. Therapietag) erfolgen (C-III). Bei Therapieversagen sollte eine Fokussuche erfolgen und ein Klassenwechsel oder eine Kombinationstherapie mit zwei aktiv getesteten Substanzen (C-III) erwogen werden. Als Therapieversagen können für mehr als drei Tage persistierend positive Blutkulturen bei ausbleibender klinischer Besserung oder bei klinischer Verschlechterung verstanden werden. Als potenzielle Herde für eine persistierende oder rezidivierende Candidämie kommen Katheter und Implantate, Endokarditis, Peritonitis, Osteomyelitis/Spondylodiszitis und Abszesse in Frage, nach denen intensiv gesucht werden sollte.

Falls aus klinischer Sicht vertretbar, sollte eine immunsuppressive Therapie mit Glucocorticoiden oder anderen Immunsuppressiva abgesetzt oder zumindest reduziert werden (B-III) [216]. Bei allen Formen einer systemischen Candidose sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Chorioretinitis erfolgen (B-III) [2]. Weitere Untersuchungen (z. B. Abdomen-Sonographie, Echokardiographie) werden bei unkomplizierter Candidämie nicht routinemäßig empfohlen.

Bei klinischer Stabilisierung, negativen Blutkulturen und nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolats hat sich in den Studien mit Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin ein Wechsel ab Tag +10 auf orales Fluconazol beziehungsweise in der Studie mit Voriconazol ab Tag +4 der antimykotischen Therapie ein Wechsel auf orales Voriconazol als Möglichkeit zur (oralen) Fortsetzung der intravenösen Therapie gezeigt (sogenannte „step-down“-Strategie). Voraussetzung ist allerdings die Fähigkeit der oralen Einnahme der Medikamente und eine unbeeinträchtigte Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt (B-III) [193, 194, 196, 200].

Candidämie in der Granulozytopenie

Generell kann bei eingeschränkter Datenlage aus den vorliegenden Studien abgeleitet werden, dass die Ansprechraten für Patienten in der Granulozytopenie etwa 15 bis 20 % geringer sind als für nicht granulozytopene Patienten [193, 195, 196]. In einer großen Kohortenstudie mit Amphotericin-B-Lipid-Complex („CLEAR database“) lagen die Ansprechraten für diejenigen Patienten, die sich bei Auftreten der Infektion in der Phase der Granulozytopenie befanden und eine persistierende Granulozytopenie hatten oder für solche, die kurz nach Therapiebeginn in eine Granulozytopeniephase eintraten, mit 20 bis 30 % deutlich unter dem Ansprechen in der gesamten Kohorte [220]. Zur Verkürzung der Granulozytopeniephase sollte bei granulozytopenischen Patienten die Gabe von G-CSF oder GM-CSF erwogen werden (C-III) [221]. Der therapeutische Einsatz von G-CSF bei systemischen Pilzinfektionen in Kombination mit einem Antimykotikum mit der Intention der Verbesserung der Granulozytenfunktion zeigte zumindest tierexperimentell einen günstigen Effekt [222]. Die therapeutische Infusion von Granulozyten scheint bei granulozytopenischen Patienten in Einzelfällen einen günstigen Effekt zu haben [223]. Der klinische Stellenwert der therapeutischen Gabe von G-CSF/GM-CSF anstelle der Granulozytentransfusion zur Behandlung einer Mykose ist unklar und kann routinemäßig derzeit nicht empfohlen werden (C-III).

Eine prospektive, randomisiert-vergleichende Studie [32] wie auch eine vergleichende Kohortenstudie [31] zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der antimykotischen Wirksamkeit von Fluconazol und konventionellem Amphotericin-B-Deoxycholat bei granulozytopenischen Patienten mit systemischer Candidose. Einschränkend muss man feststellen, dass die Fallzahlen klein waren und die Ansprechraten bei Patienten mit neutrophilen Granulozyten ≥ 1 000/µl unter Fluconazol tendenziell schlechter waren als unter Amphotericin B, so dass die Behandlung mit Fluconazol bei granulozytopenischen Patienten nicht als erste Wahl empfohlen werden kann. Klinische Daten zur Initialtherapie mit liposomalem Amphotericin B, Anidulafungin, Caspofungin, oder Micafungin existieren [193–195], jedoch wurden nur wenige Patienten mit Granulozytopenie in diese Studien eingeschlossen. Für Voriconazol liegen lediglich Angaben aus Zweitlinien(= Salvage)-Therapiestudien vor [224]. Aufgrund der hohen Rate von Nicht-Candida-albicans-Infektionen bei granulozytopenischen Patienten und der möglichen Bedeutung einer fungiziden Wirkung eines Antimykotikums sollte die Initialtherapie aus einem Echinocandin oder alternativ liposomalem Amhotericin B bestehen (B-III).

Zusätzlich zur Funduskopie sollte bei granulozytopenischen Patienten eine Sonographie der Oberbauchorgane (Leber/Milz) und der Nieren zum Ausschluss einer (noch okkulten) chronisch-disseminierten Candidose zum Zeitpunkt der Regeneration der Granulopoese erfolgen (B-III).

Akute disseminierte Candidose

Die akute disseminierte Candidose ist eine komplizierte Form der systemischen Candidose hämatologisch-onkologischer bzw granulozytopenischer Patienten und ist charakterisiert durch hämodynamische Instabilität, persistierend positive Blutkulturen und septische Absiedelungen in inneren Organen bzw. der Haut. Eine Sonderform stellt die akute Erkrankung bei drogenabhängigen Personen dar, bei denen wenige Stunden nach Heroininjektion Zeichen einer Sepsis mit hohem Fieber, Schüttelfrost und Hautinfiltraten sowie teilweise Endophthalmitis und Osteomyelitis auftreten [225, 226]. Als Quelle wird das Heroinpulver beziehungsweise das Lösungsmittel (Zitronensaft) diskutiert [227]. Sie sollte initial wie die Candidämie bei Granulozytopenie mit einem Echinocandin oder alternativ mit liposomalen Amphotericin B behandelt werden (B-III). Die Gabe von Fluconazol und auch die Kombination aus Amphotericin-B-Deoxycholat und Flucytosin werden für diese Situationen kontrovers beurteilt und können nicht generell empfohlen werden (C-III). Die Therapiedauer bei akuter disseminierter Candidose orientiert sich am klinischen und mikrobiologischen Therapieansprechen, ohne dass eine exakte Zeitdauer zu definieren ist.

Katheter-Management

Unabhängig ob primäre Eintrittspforte oder sekundäre Infektlokalisation sind zentralvenöse Katheter als infektiöser Fokus anzusehen und sollten deshalb, wann immer möglich, entfernt werden (A-II) [2, 228].

Eine rasche Sterilität der Blutkulturen wird nur durch Entfernen von zentralvenösen Kathetern (ZVK, inkl. Port-/Hickman/Broviac-Systeme) erreicht, die möglichst zeitgleich mit der Einleitung einer systemischen Antimykotika-Therapie erfolgen sollten. Falls der ZVK nicht entfernt wird, verlängert sich nicht nur die Dauer der Fungämie (von etwa 3 auf 6 Tage), sondern man nimmt auch eine erhöhte Letalität in Kauf [21, 216, 228, 229]. Dies ist insbesondere für C. albicans und C. parapsilosis belegt, jedoch nicht so eindeutig für andere Candida-Arten. Der beste Zeitpunkt, den ZVK zu entfernen, ist jedoch unklar und eine aktuelle Publikation stellt das sofortige Entfernen des ZVK zur Diskussion [230]. Bei granulozytopenischen Patienten wird der Stellenwert der Katheterentfernung kontrovers diskutiert, da angenommen wird, dass ein hoher Anteil an systemischen Candida-Infektionen und Candidämien ihren Ursprung im Gastrointestinaltrakt haben, wenn dieser durch die Chemotherapie stark geschädigt wurde [208, 231, 232]. Grundsätzlich sollte aber auch bei Patienten mit Granulozytopenie der ZVK entfernt werden (B-III).

Ob die hohe Aktivität von Echinocandinen und liposomalem Amphotericin B gegen Biofilme auf Kathetermaterial in vitro im Unterschied zu Fluconazol [233–235] eine klinische Bedeutung hat, ist unklar. Die Datenlage aus den klinischen Therapiestudien erlaubt hierzu keine Aussage, so dass bis zum Vorliegen von eindeutigen klinischen Studiendaten die Entfernung des Katheters unverändert empfohlen wird (B-II) [193–196].

Pädiatrische Patienten

Bezüglich der Substanzauswahl und des Managements gelten die gleichen Grundsätze wie bei Erwachsenen. Zu beachten sind insbesondere die variable bzw. fehlende Aktivität von Fluconazol gegenüber C. glabrata bzw. C. krusei, antimykotische Vorbehandlungen, mögliche Interaktionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Warnhinweise der Fachinformationen.

In Analogie zu den überwiegend bei Erwachsenen erhobenen Studiendaten sind zentralvenöse Katheter immer als infektiöser Fokus zu betrachten und sollten deshalb, wenn immer möglich, entfernt werden. Die Therapiedauer bei unkomplizierter Candidämie beträgt 14 Tage ab der letzten positiven Blutkultur und vollständiger Rückbildung aller infektionsbedingten Befunde. Die Therapiedauer anderer Formen systemischer Candida-Infektionen orientiert sich am Therapieansprechen. Bei klinischer Stabilisierung und nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolates ist eine orale Folgebehandlung mit Fluconazol (Sequenztherapie) möglich. Bei allen Formen systemischer Candida-Infektionen sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum Auschluss einer Chorioretinitis erfolgen [236].

Pädiatrische Patienten jenseits des Neugeborenenalters

Aufgrund von pädiatrischen Dosisfindungsstudien und einer randomisierten Studie zur Erstlinientherapie systemischer Candida-Infektionen bei pädiatrischen Patienten jenseits der Früh- und Neugeborenenmedizin gelten liposomales Amphotericin B oder Micafungin als Therapie der Wahl (A-I). Weitere gut evaluierte Optionen sind Caspofungin (A-II) und Fluconazol (A-II) [237–246]. Voriconazol und Amphotericin-B-Lipid-Complex [247, 248] sind Optionen für die Zweitlinientherapie (A-II). Ähnlich wie für Erwachsene kann Amphotericin-B-Deoxycholat in Deutschland nicht mehr als Standard für die Erstlinientherapie der systemischen Candida-Infektionen angesehen werden (C-III). Der Stellenwert der Kombination von Amphotericin-B-Deoxycholat und Flucytosin [182] ist aufgrund fehlender klinischer Studiendaten unklar und kann nicht als Standard angesehen werden (C-III) (Dosisempfehlungen: siehe Tab. 8).

Tab. 8. Dosierung systemischer Antimykotika bei pädiatrischen Patienten jenseits des Neugeborenenalters [236]#

Indikation

Substanz/Dosierung

Oberflächliche Infektionen*

Fluconazol (6 mg/kg/Tag 1 x tgl. p. o./i. v.)

Itraconazol (5 mg/kg/Tag 2 x tgl. p. o.)**

Systemische Infektionen

Caspofungin (50 mg/m2 1 x tgl. i. v.; Tag 1: „loading“ mit 70 mg/m2; max. 70 mg)

Fluconazol (12 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.; max. 800 mg)

Liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)

Micafungin (< 40 kg: 2 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.; ≥ 40 kg: 100 mg/Tag)

Nachgeordnet:

Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7–1,0 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.) ± Flucytosin (100 mg/kg/Tag in 3–4 x tgl. i. v.)

Amphotericin-B-Lipid-Complex (5 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)1

Voriconazol (≥ 12 Jahre: 8 mg/kg/2 x tgl. i. v.; Tag 1: „loading“ mit 12 mg/kg 2 x tgl.; < 12 Jahre: 14 mg/kg/Tag 2 x tgl. i. v.)2,3

* Oropharyngeale und vulvovaginale Candidose, Candida-Infektionen der Haut- und Nägel, chronisch mukokutane Candidose. Bei refraktären Infektionen können Substanzen mit Indikationen bei systemischen Infektionen eingesetzt werden.

** Für pädiatrische Patienten nicht zugelassen, Dosierung in klinischen Studien validiert

1 Zulassungsstatus

2 Wenig validierte Dosierung < 13 Jahre

3 Interaktionspotenzial; Vorteil gegenüber Fluconazol unklar

# Reihenfolge der Auflistung erfolgt alphabetisch, was keine Wertung der Wirksamkeit darstellt

Früh- und Neugeborene

Therapieoptionen bei Früh- und Neugeborenen beruhen auf Dosisfindungsstudien bzw. kleineren Phase-II-Studien. Sie umfassen liposomales Amphotericin B, Amphotericin-B-Lipid-Complex, Caspofungin, Micafungin und Fluconazol (A-II) [237, 244, 249–253]. Amphotericin-B-Deoxycholat gilt als Reservepräparat in dieser Patientengruppe (C-III). Der Stellenwert der Kombination von Amphotericin-B-Deoxycholat und Flucytosin ist unklar (C-III) (Dosisempfehlungen gelistet in Tab. 9).

Tab. 9. Dosierung systemischer Antimykotika bei Früh- und Neugeborenen [236]#

Substanz

Dosierung

Oberflächliche Infektionen*

Fluconazol (6 mg/kg/Tag 1 x tgl. p. o./i. v.)

Systemische Infektionen

Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7–1,0 mg/kg/Tag in 1 x tgl. i. v.) ± Flucytosin (100 mg/kg/Tag in 3–4 x tgl. i. v.; TDM erforderlich)

Amphotericin-B-Lipid-Complex (5 mg/kg/Tag in 1 x tgl. i. v.)

Caspofungin (25 mg/m2 1 x tgl. i. v.)

Fluconazol (12 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)

Liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)

Micafungin (2–4 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)

* Oropharyngeale (Mundsoor) und anogenitale (Windelsoor) Candida-Infektionen

TDM:  therapeutisches Drug-Monitoring

# Reihenfolge der Auflistung erfolgt alphabetisch, was keine Wertung der Wirksamkeit darstellt

Organinfektionen

Das therapeutische Vorgehen erfolgt entsprechend der Behandlung der Candidämie und wird in den meisten Fällen durch eine chirurgische Herdsanierung ergänzt. In Einzelfällen kann eine höhere Dosis des Antimykotikums (z. B. Caspofungin, Erhaltungsdosis von 100 bis 150 g statt 50 mg) sinnvoll sein, wobei die Datenlage hier limitiert ist [197, 254].

Eine Zusammenfassung der Empfehlungen findet sich in Tabelle 10.

Tab. 10. Therapie Organinfektionen Erwachsene

Erkrankung

Substanz

Dosierung

Evidenzgrad

Kommentar

Meningitis/ZNS

Amphotericin B i. v.

+ 5-FC

0,7–1,0 mg/d

25 mg/kg/4 x tgl.

B-III

[381]

Gewebegängigkeit von Echinocandinen unklar

Liposomales Ampho B

3 mg/kg/d

B-III*

Fluconazol#

800/400 mg/d

B-III*

Voriconazol#

8/4 mg/kg/2 x tgl.

B-III*

Endophthalmitis/
Chorioretinitis

Fluconazol

800/400 mg/d

B-III

[382, 275]

Gewebegängigkeit von Echinocandinen unklar

Voriconazol

8/4 mg/kg/2 x tgl.

B-III

Endokarditis

Amphotericin B i. v.

+ 5-FC

0,7–1,0 mg/d

25 mg/kg/4 x tgl.

B-II

[284, 282, 287, 288, 254]

Caspofungin

70/50 mg/d

B-III

Pneumonie

Anidulafungin

200/100 mg/d

*

Diagnose schwierig; erfordert Histologie

Caspofungin

70/50 mg/d

*

Fluconazol

800/400 mg/d

*

Voriconazol

8/4 mg/kg/2 x d

*

Peritonitis

Anidulafungin

200/100 mg/d

*

Caspofungin

70/50 mg/d

*

Fluconazol

800/400 mg/d

B-II

[212]

Voriconazol

8/4 mg/kg/2 x tgl

*

[213]

Amphotericin B i. v.

+ 5-FC

0,7–1,0 mg/d

25 mg/kg/4 x tgl.

B-I

Osteomyelitis und/oder Arthritis

Fluconazol

800/400 mg/d

B-II

[383, 325]

Voriconazol

8/4 mg/kg/2 x tgl.

B-II

Candidurie

Zystitis

Nephritis

Fluconazol

400/200 mg/d

B-I

[384]

Chronische disseminerte Candidose (CDC)

Fluconazol (wenn Erreger sensibel)

800/400 mg/d bzw.
6–12 mg/kg/d

B-III

Evtl. nach 2 Wochen Caspofungin/liposomales Amphotericin B Wechsel auf Fluconazol/orales Voriconazol/Posaconazol

Voriconazol

8/4 mg/kg/2 x tgl.

B-III

Caspofungin

70/50 mg/d

B-III

Liposomales AmB

3 mg/kg/d

B-III

* Datenlage unklar

# Gute Liquorgängigkeit der Azole belegt, aber Stellenwert in der Primärbehandlung unklar und eher für die Eskalationstherapie

Candida-Infektionen des Zentralnervensystems

Candida-Infektionen des Zentralnervensystemes (ZNS) manifestieren sich als Meningoenzephalitis, Shunt- oder reservoirassoziierte Ventrikulitis oder, sehr selten, als Hirnabszess. Aufgrund der fungiziden Aktivität von Amphotericin, der guten ZNS-Penetration von Flucytosin [187], einem in vitro und in vivo nachgewiesenen Synergismus [255] und dokumentierter klinischer Wirksamkeit bei Candida- [211] und Kryptokokken-Meningoenzephalitis [256] wird bei Fehlen anderweitiger klinischer Studiendaten von vielen Experten nach wie vor die Gabe von Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7 bis 1,0 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag in 3 bis 4 ED) als Initialtherapie empfohlen [2, 257] (B-III).

Alternative Therapieoptionen sind liposomales Amphotericin B bzw. die Gabe von Fluconazol (B-III). Grundlage für den Einsatz von liposomalem Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/Tag) sind Untersuchungen bei experimenteller Candida-Meningoenzephalitis [258] und klinische Daten von unreifen Neugeborenen [250]. Die Wirksamkeit von Fluconazol allein oder in Kombination mit Fluzytosin ist unklar, da nur kasuistische klinische Daten vorliegen [259]. Allerdings ist die grundsätzliche Wirksamkeit von Fluconazol bzw. der Kombination von Fluconazol plus Flucytosin oder auch Fluconazol plus Amphotericin-B-Deoxycholat bei ZNS-Infektionen durch Hefepilze in Studien bei der Kryptokokken-Meningoenzephalitis belegt [2]. Fluconazol kann, gegebenenfalls auch in Kombination mit Flucytosin, eine oral applizierbare Form einer Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie sein (B-III).

Von den neuen Substanzen ist Voriconazol aufgrund seiner guten ZNS-Gängigkeit [260] und vielversprechender klinischer Daten bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen des ZNS [261, 262] eine plausible, bislang aber für die Candida-Meningoenzephalitis ungeprüfte Option. Tierexperimentelle Daten belegen die grundsätzliche Wirksamkeit der Echinocandine bei Candida-Meningoenzephalitis [263, 264], legen aber auch nahe, dass möglicherweise höhere Dosen (z. B. für Micafungin im Tiermodell untersucht) erforderlich sind [265]. Klinische Daten sind auf Fallberichte beschränkt (C-III) [240, 266].

Die Therapiedauer bei ZNS-Infektionen sollte mindestens vier Wochen nach vollständiger Rückbildung aller Symptome und Befunde betragen (B-III). Bei Shunt- oder Reservoir-Infektionen ist die Entfernung aller Fremdmaterialien indiziert und Hirnabszesse sind nach allgemeingültigen neurochirurgischen Regeln zu sanieren [2].

Candida-Endophthalmitis und -chorioretinitis

Bei Candida-assoziierten Erkrankungen am Auge muss zwischen der Endophthalmitis, der Chorioretinitis und der Keratitis unterschieden werden. Die Candida-Endophthalmitis ist heutzutage eine seltene Komplikation im Rahmen einer disseminierten Candida-Infektion [267]. In älteren Berichten wurde eine begleitende Endophthalmitis bei Candidämie in bis zu 78 % der Patienten beschrieben (in der Regel „cotton wool spots“), in jüngeren Studien ist ihre Häufigkeit deutlich geringer [268–270]. Entsprechend den jüngsten Daten aus einer randomisierten Studie (Voriconazol vs. Amphotericin B) trat eine Candida-Chorioretinitis in 9,5 % auf, eine Endophthalmitis war dagegen selten (1,6 %) [200]. Zu beachten ist ein besonderer Zusammenhang zwischen i. v. Heroinkonsum und disseminierter Candidose mit Chorioretinitis, wobei die Pathogenese hier unklar ist [271, 272].

Das therapeutische Vorgehen bei Candida Chorioretinitis entspricht dem Vorgehen wie bei Candidämie, die Behandlungsdauer ist zusätzlich durch das Abklingen aller Symptome und Befunde bestimmt. Für die Therapie der Candida-Endophthalmitis kann Amphotericin-B-Deoxycholat, allein oder in Kombination mit Flucytosin (B-III) sowie – insbesondere als Konsolidierung – Fluconazol (B-III) eingesetzt werden. Alternativ kann Caspofungin und/oder Voriconazol eingesetzt werden, wie dies Kasuistiken berichten, wobei hier eine mangelnde Gewebepenetration der Echinocandine zu Therapieversagen führen kann [273–275]. Kasuistische Erfahrungen bei Candida-Endophthalmitis legen nahe, dass Patienten mit relevantem Verlust des Sehvermögens von einer frühen Vitrektomie (i. e., „pars plana“-Vitrektomie), gegebenenfalls gefolgt von einer intravitrealen Amphotericin-B-Injektion profitieren [267, 276, 277]. In tierexperimentellen Untersuchungen ist bei einer Candida-Keratitis/Ulkus auch eine topische Therapie (z. B. Fluconazol, Micafungin) wirksam, was durch kasuistische Berichte bestätigt wurde [278–280]. Generell sollten bei Endophthalmitis die zur systemischen Therapie eingesetzten Substanzen in maximalen Dosierungen eingesetzt werden, um eine maximale Penetration der beteiligten Strukturen zu erreichen. Die Behandlungsdauer sollte bis zur kompletten Resolution der fassbaren Befunde erfolgen. Im Allgemeinen ist hierzu eine Therapie von mindestens vier bis sechs Wochen Dauer erforderlich [2].

Candida-Endokarditis

Zum Ausschluss beziehungsweise zur Diagnose einer Candida-Endokarditis ist zusammen mit einer transösophagealen Echokardiographie die mehrfache Entnahme von Blutkulturen erforderlich. Dieses Vorgehen sollte frühzeitig bei klinischem Verdacht auf eine Endokarditis durchgeführt werden [281–283].

Die Therapie der Candida-Endokarditis beinhaltet die chirurgische Sanierung der betroffenen Herzklappe in Kombination mit einer antimykotischen Therapie [284–286]. Die meisten Erfahrungen bezüglich der spezifischen antimykotischen Therapie existieren für Amphotericin-B-Deoxycholat in Kombination mit Flucytosin (B-III) [282, 287, 288] für eine Dauer von mindestens sechs Wochen nach Klappenchirurgie, gegebenenfalls gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Fluconazol (B-III).

Einzelne Patienten mit Nativklappen-Infektionen, insbesondere mit Infektionen durch C. parapsilosis, sind erfolgreich mit Fluconazol [259, 289], zum Teil kombiniert mit liposomalem Amphotericin B [290, 291] oder Caspofungin allein bzw. in Kombination mit Fluconazol oder Voriconazol und auch einer Dauerinfusion mit Amphotericin B [286, 292–296] behandelt worden. Bei drei Patienten mit Candida-Endokarditis, die mit einer höheren Dosis Caspofungin (100 mg/Tag) behandelt wurden, war die Behandlung in einem Falle erfolgreich [254].

Für die adäquate Therapiewahl ist die MHK-Testung, insbesondere bei anhaltend positiven Blutkulturen, zum Ausschluss von resistenten Erregern sinnvoll [297]. Dies hat insbesondere dann Bedeutung, wenn Rezidive auftreten, da inzwischen kombinierte Resistenzentwicklungen gegen Echinocandine und Azole unter einer Behandung beobachtet wurden [297].

Die Candida-Endokarditis ist generell sehr selten [286]. Drogenabhängige Personen sind – abgesehen von immunsupprimierten Patienten – am häufigsten betroffen. Problematisch für den Verlauf ist, dass die Vegetationen nicht nur die Klappen betreffen kann, sondern auch das Endocard, so dass es zum Einwachsen mit Gewebszerstörung und schließlich kaum reparierbarer Gewebedestruktion kommt. Daher ist eine kombinierte operative und antimykotische Therapie frühzeitig innerhalb von drei Wochen nach Diagnosestellung anzustreben (B-III) [284]. In jedem Fall sollte eine operative Entfernung der infizierten Herzklappe bei Zeichen einer Linksherzdekompensation oder thrombo-embolischen Komplikationen durchgeführt werden (B-III) [282]. Wenn eine Operation nicht durchführbar ist, ist die Überlegung einer Kombinationstherapie naheliegend. Es gibt bis auf Fallberichte keine eindeutige Evidenz für die Wirksamkeit oder auch Zusammenstellung einer Kombinationstherapie. In einem Fallbericht wurde eine Patientin mit Endokarditis durch C. parapsilosis ohne Herzoperation erfolgreich mit einer Kombination aus Caspofungin und Voriconazol behandelt [296] (siehe Tab. 6).

Candida-Pneumonie und Candida-Laryngitis

Eine klinisch eindeutige Candida-Pneumonie ist selten und ist aufgrund einer möglichen tracheobronchialen Kolonisation bzw. oropharyngealen Kontamination respiratorischer Proben letztendlich nur bioptisch zu sichern. Autopsiestudien zeigen allerdings eine Inzidenz von bis zu 50 % bei disseminierter Candidose [61, 298, 299]. Da man bei der derzeitigen Datenlage davon ausgehen kann, dass eine Candida-Pneumonie nicht durch eine Bronchiallavage (BAL) zu sichern ist, muss zur Diagnosesicherung eine Biopsie verlangt werden [300, 301]. Der Nachweis von Candida-Spezies in der BAL ist keine Indikation für eine systemische oder inhalative antimykotische Therapie. Entsprechend einer neueren Studie ist die Candida-Pneumonie auch bei (durch BAL) nachgewiesener Kolonisierung im Bronchialsystem eine sehr seltene Erkrankung [128].

Bislang ist die Candida-Pneumonie fast ausschließlich bei Patienten mit Tumorerkrankungen beobachtet worden [302–305]. Sie entsteht entweder durch Aspiration oropharyngealen Sekrets oder hämatogen im Rahmen einer Candidämie mit Dissemination. In Ermangelung separater Studiendaten entsprechen die Therapieoptionen denen bei Candidämie und akuter disseminierter Candidose.

Zur Therapie der (seltenen) Candida-Laryngitis bzw. Epiglottitis [306, 307] gelten neben der gegebenenfalls notwendigen Sicherung des Nachweises von Erregern im Gewebe die systemischen Therapieoptionen wie bei den oben genannten Candidosen (siehe Tab. 6).

Candida-Peritonitis

Eine Candida-Peritonitis wird entweder im Zusammenhang mit der Anlage eines Katheters zur Peritonealdialyse [308, 309] oder der Perforation intestinaler Hohlorgane als sekundäre (oder tertiäre), meist postoperative Peritonitis beobachtet [310–314]. Der Nachweis von Candida-Arten in Peritonealabstrichen/-biopsien bei einem Patienten mit sekundärer Peritonitis sollte bis zum Beweis des Gegenteils als Zeichen für eine Candida-Peritonitis angesehen werden und entsprechend systemisch antimykotisch behandelt werden [315].

Therapieempfehlungen bestanden bislang in der Gabe von Amphotericin-B-Deoxycholat ± Flucytosin oder Fluconazol, für mindestens zwei Wochen in Verbindung mit der Entfernung eines liegenden Dialysekatheters [308, 309, 314], sowie – bei Perforationsproblematik – geeigneten allgemeinchirurgischen Maßnahmen (B-III). Die zusätzliche Gabe von Flucytosin in der Induktionsphase ist aus pharmakologischen Überlegungen sinnvoll (B-III). Neuere Therapieoptionen sind Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin oder liposomales Amphotericin B (B-III) [193–195, 254], wobei die Datenlage zu diesen letzteren Substanzen auf Kasuistiken beruht [316, 317].

Die Therapiedauer bei Candida-Peritonitis ist letztlich unklar und bewegt sich je nach Ansprechen bei zwei bis vier Wochen systemischer Therapie (B-III) [2] (siehe Tab. 6).

Candida-Osteomyelitis bzw. Candida-Arthritis

Débridement, Entfernung von Fremdmaterial sowie eine Behandlung mit Fluconazol bis zu einer Gesamttherapiedauer von 6 bis 12 Monaten können derzeit auf Basis der Literatur zur Behandlung der Candida-Osteomyelitis bzw. Candida-Arthritis empfohlen werden [2, 318] (B-III). Entscheidend für den Einsatz von Fluconazol ist ein Fluconazol-empfindlicher Erreger. Die zusätzliche Gabe von Flucytosin in der Induktionsphase kann aus pharmakologischen Überlegungen (Synergie in vitro und gute Gewebegängigkeit) sinnvoll sein [319]. Klinische Daten hierzu liegen nicht vor.

Ob Amphotericin-B-Deoxycholat, lipidassozierte Amphotericin-B-Formulierungen, Voriconazol oder die Echinocandine einen therapeutischen Vorteil versprechen, kann aufgrund der Datenlage nicht beurteilt werden. Erfahrungen mit Echinocandinen sind auf wenige Patienten beschränkt [254, 320–323]. In einer offenen, nicht vergleichenden Studie bei Patienten mit systemischen Candida-Infektionen (ohne Fungämie) war eine Behandlung mit 100 mg Caspofungin bei Option der Dosiseskalation auf 150 mg bei 4/4 Patienten mit Osteomyelits bzw. Arthritis erfolgreich [254]. Zu Voriconazol liegen neben kasuistischen Erfahrungen [324] Daten von zwanzig vorwiegend abwehrgeschwächten Patienten mit Aspergillus-Osteomyelitis bzw. Spondylodiszitis vor. Die meisten Patienten erhielten die Substanz als Salvage-Therapie, die mediane Therapiedauer betrug 83 Tage (Bereich 4 bis 395 Tage). Vier Patienten erreichten ein komplettes und sieben ein partielles Ansprechen [325].

Da es aufgrund der Seltenheit der Erkankung keine prospektiv-randomisierten Studien gibt, beruht die Wahl des Antimykotikums vor allem auf Expertenmeinung [C-III].

Chronisch-disseminierte Candidose

Die chronisch-disseminierte Candidose ist in der Regel keine akut lebensbedrohliche Erkrankung, bedarf aber häufig einer über Monate andauernden Therapie. Eine Stabilisierung der Symptome und Befunde vorausgesetzt, stellt sie keine absolute Kontraindikation für eine Fortsetzung der antineoplastischen Chemotherapie oder für eine anstehende hämatopoetische Stammzelltransplantation dar [102, 326]. In zwei kleineren Fallserie zeigte die Mehrzahl der Patienten (73 und 87 %) ein kontinuierliches Therapieansprechen unter Fortführung der antimykotischen Therapie [327, 328].

Daten zur Therapie der chronisch-disseminierten Candidose sind auf nichtvergleichende klinische Fallserien mit Amphotericin-B-Deoxycholat ± Flucytosin [19, 328], Lipid-Formulierungen von Amphotericin B [329], Fluconazol [330, 331] und Caspofungin [254] beschränkt. Aufgrund der Notwendigkeit einer prolongierten Therapie wird für klinisch stabile Patienten, bei denen eine orale Therapie möglich ist, in der Regel die weitere Behandlung mit Fluconazol (oral) empfohlen. Echinocandine (oder liposomales Amphotericin B) sollten für die Initialtherapie, klinisch instabile Patienten und refraktäre Infektionen reserviert sein [B-III]. Da es keine prospektiv-randomisierten Studien gibt, beruht die Wahl des Antimykotikums vor allem auf Expertenmeinung [CIII].

Die Therapiedauer bei chronisch-disseminierter Candidose ist individuell und sollte bis zur klinischen Normalisierung und Verkalkung bzw. bis zum Abklingen aller radiologischen Befunde erfolgen. Andererseits wird inzwischen diskutiert, ob die hepato-lienale Candidose ein Immunrekonstitutionssyndrom darstellt. Es konnte gezeigt werden, dass eine adjuvante Behandlung mit einem Glucocorticoid zusätzlich zu Antimykotika zu einer raschen Symptomkontrolle führen kann [332]. Bei fortgesetzter Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation ist eine Erhaltungstherapie indiziert [C-III] [2].

Mukokutane Infektionen

Oropharyngeale Candidose und Candida-Ösophagitis

Therapieoptionen bei einer unkomplizierten oropharyngealen Candidose (OPC) umfassen topische Polyene und Azole (B-II) [2, 90] sowie – systemisch – Fluconazol (200 bis 400 mg/Tag; oral oder intravenös) (A-I) oder Itraconazol-Lösung (A-I), die über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tage verabreicht werden sollen [333–337]. Bei Fluconazol-refraktärer OPC oder Auftreten einer OPC unter Fluconazol-Prophylaxe können Itraconazol-Lösung (A-II), Posaconazol (B-II), Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin (B-II) oder Voriconazol (oral bzw. intravenös) (B-II) [338–347] erfolgreich sein. Amphotericin-B-Deoxycholat (intravenös) sollte nur bei Therapieversagen bei den oben genannten Optionen gegeben werden [348] (siehe Tab. 11).

Tab. 11. Therapie mukokutaner Infektionen Erwachsene [2, 90]

Erkrankung

Substanz

Dosierung

Evidenzgrad

Kommentar

Oropharyngeale
Candidose

Amphotericin-B-Susp. p. o.

0,5(–2,4)g/d

B-I

Nystatin-Susp. p. o.

6 x 100 000 I. E./d

A-I

Fluconazol

50–200 mg/d

A-I

Arzneimittelinteraktionen bei Azolen beachten!

Itraconazol-Lösung

100–200 mg/d

A-I

Posaconazol

100 mg/d

A-I

Laryngitis

Wie oropharyngeal

Keine sicheren Daten

Ösophagitis

Fluconazol

200–400 mg/d

A-I

Unter Fluconazol/Itraconazol Auftreten resistenter Candida-Arten

Itraconazol-Lösung

2 x 200 mg/d

A-I

Amphotericin B

0,5–0,7 mg/kg/d

C-II

AmBisome i. v.

1–3 mg/kg/d

A-I

Anidulafungin

100 mg/d

A-I

Caspofungin

50 mg/d

A-I

Micafungin

150 mg/d

A-I

Voriconazol

400 mg/d

A-I

Vaginale
Candidose

Clotrimazol Supp.

Topisch

A-II

Rezidive häufig unter Immunsuppression; C. glabrata bei HIV+

Fluconazol

150 mg/d

A-II

Haut/Nägel

Fluconazol

50–200 mg/d

A-II

Itraconazol

100–200 mg/d

A-II

Chronische mukokutane
Candidose (CMC)

Fluconazol

50–400 mg/d

B-III

Häufig Dauertherapie erforderlich

Itraconazol

100–400 mg/d

B-III

Posaconazol

100–400 mg/d

B-III

Die Behandlung der Candida-Ösophagitis (= „Soor-Ösophagitis“) sollte systemisch erfolgen (A-II). Die Therapie der Wahl besteht in Fluconazol (intravenös oder oral) über einen Zeitraum von 14 bis 21 Tagen (A-I), das bei entsprechender Symptomatik (orale Candidose und retrosternales Brennen bei Nahrungsaufnahme) präemptiv verabreicht werden kann (B-II). Eine Symptombesserung ist bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von sieben Tagen zu erwarten [2, 349]. Therapiealternativen, potenziell auch bei Fluconazol-refraktären Erkrankungen, sind entweder Itraconazol-Lösung (A-I), Voriconazol (oral oder intravenös) (A-I), Posaconazol (A-I), Anidulafungin (A-I), Caspofungin (A-I), Micafungin (A-I) oder Amphotericin-B-Deoxycholat (intravenös) (B-II) [50, 342, 344–347, 350–358].

Vulvovaginale Candidose

Die überwiegende Mehrzahl vulvovaginaler Candida-Infektionen kann mit topischen Azolen bzw. Polyenen behandelt werden. Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens sieben Tagen bzw. alternativ mit Fluconazol oder Itraconazol (oral) über ein bis drei Tage erfolgen (A-I) [359, 360]. Schwere, rezidivierende oder refraktäre Infektionen können eine prolongierte Therapie mit topischen Antimykotika bzw. Fluconazol oder Itraconazol über ≥ 14 Tage und gegebenenfalls eine Erhaltungstherapie erfordern (B-III) [359, 360]. Neue Substanzen wie Voriconazol und Caspofungin sind bislang nicht in dieser Indikation evaluiert. Insbesondere während der Schwangerschaft sind Substanzen wie Griseofulvin, Ketoconazol, Voriconazol, Flucytosin and Kaliumiodid kontraindiziert [361]. Der Stellenwert einer Immunotherapie ist als experimentell anzusehen [362].

Grundsätzlich ist die Behandlung einer chronisch-rezidivierenden vulvo-vaginalen Mykose komplex und scheint nicht nur eine antimykotische, sondern auch eine nichtmedikamentöse Therapie zu erfordern, da hier auch eine psychosomatische Komponente diskutiert wird [363].

Candidurie

Bei den meisten Patienten ist der Nachweis von Candida spp. im Urin nicht behandlungsbedürftig und Ausdruck einer Kolonisierung, insofern dies mit der Anwesenheit eines Blasenkatheters assoziiert ist und es sich nicht um einen Mittelstrahlurin handelt. Die definitive Entfernung des Katheters allein führt in etwa 40 %, ein Austausch nur in < 20 % der Patienten zu einer dauerhaften Sanierung des Urins. Der Nutzen einer antimykotischen Therapie bei einer Kolonisierung ist unklar [364, 365].

Bei Patienten mit symptomatischer Candidurie sowie für granulozytopenische Patienten wird dagegen eine antimykotische Therapie (B-III) und die Entfernung oder der Austausch eventuell liegender Fremdkörper (Blasenkatheter, Stents) empfohlen [2]. Bei persistierender Candidurie sollte eine Sonographie der Nieren zum Ausschluss einer Nephritis erfolgen (B-III). Nachweislich effektive Interventionen sind die Gabe von Fluconazol (über ≥ 7 Tage) oder von Amphotericin-B-Deoxycholat (über ≤ 7 Tage) (B-II) [2]. Aufgrund seines Spektrums und der hohen im Harn erzielbaren Konzentrationen kann die zusätzliche Gabe von Flucytosin insbesondere bei Nachweis von Nicht-Candida-albicans spp oder komplizierten Harnwegsinfektionen empfohlen werden (B-III) [366]. Eine Blasenspülung mit Amphotericin B (50 bis 200 ug/ml) ist eine nachgeordnete Alternative, aber selten indiziert, und kann mit lokaler Toxizität (Gewebsreizung) assoziiert sein (C-III) [2]. Alternativ kann in Einzelfällen Caspofungin oder Micafungin bei komplizierten Harnwegsinfektionen durch Nicht-Candida-albicans-Spezies eingesetzt werden (C-III) [367, 368]. Daten zu Anidulafungin oder Voriconazol fehlen bislang in dieser Indikation. Grundsätzlich ist aber der Stellenwert von Echinocandinen zur Behandlung einer Candidurie ungeklärt (C-III).

Candida-Infektionen der Haut und Nägel

Candida-Infektionen der Haut können in der Regel mit topischen Azolen oder Polyenen effektiv behandelt werden (A-II). Für ausgeprägte oder/und refraktäre Infektionen stehen Fluconazol und Itraconazol zur Verfügung (A-II) [369]. Therapie der Wahl der Candida-Onychomykose ist Itraconazol oder Fluconazol (A-II) [99]. Der Einsatz von Terbinafin ist aufgrund seiner beschränkten In-vitro-Aktivität gegenüber Candida spp. auf Dermatophytosen beschränkt [369].

Chronisch-mukokutane Candidose (CMC)

Unter dem Begriff der chronisch-mukokutanen Candidose wird eine Reihe von seltenen Krankheitskomplexen zusammengefasst, deren übergeordnete Gemeinsamkeit persistierende oder chronisch rezidivierende Candidosen der Haut und Schleimhaut sowie der Nägel sind. Bei den Patienten liegen meist angeborene immunologische oder endokrinologische Störungen vor, die im Detail noch nicht gut charakterisiert sind. Die Mehrzahl der Betroffenen erkrankt bereits im Kleinkindalter. Pathogenetisch bedeutsam sind eventuell Störungen bei der Aktivierung von T-Lymphozyten [370]. Neuere Daten weisen auf eine Veränderung im Signaltransduktionsweg innerhalb der humanen Zelle nach dem Kontakt mit dem Hefepilz hin, was durch Mutationsuntersuchungen am CARD-9-Gen sowie am Dectin-1-Rezeptor belegt werden konnte [371–373]. Da der zugrunde liegende Immundefekt nicht zu beseitigen ist, handelt es sich in der Regel um eine kontinuierliche oder intermittierende systemische Therapie mit einem Azol-Derivat wie Fluconazol oder Itraconazol, alternativ auch Posaconazol oder Voriconazol [2]. In Kasuistiken wurde über die Wirksamkeit von Caspofungin oder Micafungin berichtet [374, 375]. Grundsätzlich ist die Entscheidung für das Antimykotikum der ersten Wahl zur Behandlung einer chronisch-mukokutanen Candidose ungeklärt, da entsprechende randomisierte Studien fehlen.

Eine Zusammenfassung der Empfehlungen findet sich in Tabelle 11.

Danksagung

Wir danken Frau Dr. Béatrice Grabein für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

Interessenkonflikterklärungen

Potenzielle Interessenkonflikte wurden mit folgenden Fragen erfasst:

1.  Haben Sie Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Advisory Board erhalten?

2.  Haben Sie finanzielle Verbindungen zu Unternehmen (z. B. Pharmafirmen)?

3.  Haben Sie Honorare für Vorträge, Unterstützung für Kongressbesuche (z. B. Reisekosten) etc. erhalten?

4.  Haben Sie Forschungsbeihilfe („grants“) von Nonprofit-Organisationen oder öffentlichen Einrichtungen erhalten?

Im Einzelnen gaben die Autoren folgende potenzielle Interessenkonflikte an (jeweils alphabetische Auflistung der Firmen/Institutionen):

D. Buchheidt: 1. Cephalon; 3. Astellas, Cephalon, Gilead, MSD, Pfizer; 4. Deutsche Lebenshilfe, José-Carreras-Stiftung

O. Cornely: 1. Astellas, Basilea, F2G, Gilead, Merck/Schering, Mölnlycke, Optimer, Pfizer; 2. Actelion, Astellas, Basilea, Bayer, BioCryst, Celgene, F2G, Genzyme, Gilead, Merck/Schering, Miltenyi, Optimer, Pfizer, Quintiles, Viropharma; 3. Astellas, Gilead, Merck/Schering, Pfizer

A. Glöckner: 1. Astellas, MSD, Pfizer; 3. Astellas, MSD, Pfizer

A. Groll: 1. Astellas, Cephalon, Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering-Plough, Vicuron; 3. Astellas, Cephalon, Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering-Plough, Vicuron

W. Heinz: 1. Essex, MSD; 2; MSD/Merck; 3: Astellas, Cephalon, Essex, MSD, Pfizer

R. Höhl: 1. Astellas, MSD, Novartis, Pfizer; 3. Astellas, Brahms, Essex, Gilead, MSD, Pfizer, Pulsion

R. Horré: keine

M. Karthaus: 1. MSD, Pfizer; 3. Astellas, Essex, MSD, Pfizer

P. Kujath: 1. Astellas, Janssen-Cilag, Pfizer; 3. Astellas, AstraZeneca, Bayer, MSD, Novartis, Pfizer

C. Lass-Flörl: 1. Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering Plough; 3. Astellas, Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering Plough; 4. Astellas, Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering Plough

E. Presterl: 3. Aesca, Astellas, Gilead, MSD, Pfizer

P. Rath: 3. Roche Diagnostics

V. Rickerts: 3. Gilead, MSD, Pfizer

J. Ritter: keine

M. Ruhnke: 1. Astellas, Essex, Gilead, MSD, Pfizer; 2. MSD, Pfizer; 3. Astellas, Essex, Gilead, MSD, Pfizer; 4. Deutscher Stifterverband

B. Willinger: 3. Aesca (Schering-Plough), Astellas, MSD, Pfizer; 4. Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank

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* Korrespondierender Autor:

Prof. Dr. med. Andreas H. Groll, Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster; E-Mail: grollan@mednet.uni-muenster.de

Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Mannheim der Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim

Prof. Dr. med. Oliver Cornely, Department I for Internal Medicine, ZKS Köln (BMBF 01KN0706), and CECAD, University of Cologne, 50924 Cologne

Dr. med. Andreas Glöckner, Neurologisches Rehabilitationszentrum, BDH-Klinik Greifswald GmbH, Karl-Liebknecht-Ring 26a, 17491 Greifswald

Dr. med. Werner Heinz, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg, Oberdürrbacherstraße 6, 97080 Würzburg

Dr. med. Rainer Höhl, Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Klinikum Nürnberg Nord, Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1, 90419 Nürnberg

Dr. med. Regine Horré, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-G.-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Städtisches Klinikum München GmbH, Sanatoriumsplatz 2, 81545 München

Prof. Dr. Peter Kujath, Klinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Schleswig- Holstein, Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck

Univ.-Prof. Dr. Birgit Willinger, Klinische Abteilung für Mikrobiologie, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich

Prof. Dr. Elisabeth Presterl, Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich

Prof. Dr. med. Peter Rath, Institut f. Med. Mikrobiologie, Uniklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45122 Essen

Volker Rickerts, Medizinische Klinik II, Klinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt a. M.

Jörg Ritter, Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster

Univ.-Prof. Dr. med. Cornelia Lass-Flörl, Sektion für Hygiene und medizinische Mikrobiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Fritz-Pregl-Straße 3, 6020 Innsbruck, Österreich

Prof. Dr. Markus Ruhnke, Medizinische Klinik m. S. Onkologie & Hämatologie, Charité Universitätsmedizin, Charité Campus Mitte, Charitéplatz 1, 10117 Berlin

Eingang des Manuskripts: 2. Februar 2011