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17. Jahrgang Heft 4 August 2008
PEG-Empfehlungen
Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien
S3-Leitlinie der Arbeitsgruppe HPV-Management-Forum der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.
Chemother J 2008;17:120–71.

1 Einführung
1.1 Bedarfsanalyse
1.2 Ziele der Leitlinie
1.3 Hinweise zur Anwendung der Leitlinie
1.4 Methodik
2 Hintergrund
2.1 Virologie
2.2 Epidemiologie der anogenitalen HPV-Infektion
2.3 Pathogenese
2.4 Testverfahren zum HPV-Nachweis
3 Durch eine HPV-Impfung vermeidbare Krankheiten
3.1 CIN, ICC
3.2 VAIN, VIN, PIN, AIN
3.3 Genitalwarzen
3.4 Extragenitale HPV-Läsionen
4 Krebsfrüherkennung (Sekundärprävention)
5 Primärprävention
5.1 Impfstoffe/Impfanbieter
5.1.1 Wirkmechanismus
5.1.2 Dosierung und Impfzeitpunkte
5.2 Primärprävention von CIN/Primärprävention von Vulva-Dysplasien
5.3 Primärprävention von Genitalwarzen
5.4 Primärprävention anderer HPV-assoziierter Läsionen
6 UAW/Sicherheit
7 Patientenfragen
8 Glossar
9 Verantwortlichkeiten
10 Literatur
Anlagen

Inhalt

1 Einführung

1.1 Bedarfsanalyse

Mit anogenitalen humanen Papillomviren(HPV)-assoziierte Neoplasien sind einerseits durch eine hohe Morbidität und Mortalität andererseits durch eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität gekennzeichnet. Jährlich erkranken weltweit 494 000 Frauen, in Deutschland 6 500 Frauen an Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) [1]. Laut Erhebungen des Statistischen Bundesamts wurden im Jahr 2004 in Deutschland 1 660 Todesfälle in Folge eines Zervixkarzinoms dokumentiert. Die Zahl der jährlichen Todesfälle in Europa, die auf diesen malignen Tumor zurückzuführen sind, beträgt 15 000, weltweit etwa 275 000.

Molekularbiologische und epidemiologische Untersuchungen der vergangenen 25 Jahre konnten zeigen, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der persistierenden Infektion mit HPV 16 und HPV 18 sowie mindestens 11 weiteren so genannten Hochrisiko-HPVs (HR-HPVs) und der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs und seinen Vorläuferläsionen (sog. Dysplasien bzw. Cervical intraepithelial neoplasias – CIN) besteht. HPV 16, HPV 18 und andere HR-HPVs sind auch die Ursache anderer Karzinome und ihrer Vorstufen. Dies gilt für einen Teil der Vulva-, Vaginal-, Penis- und Analkarzinome sowie Tonsillen-, Kehlkopfkrebs und bestimmte Formen von Hautkrebs.

So genannte Niedrigrisiko-HPVs (NR-HPVs) wie HPV 6 und HPV 11 sind ursächlich mit über 90 % der anogenitalen Condylomata acuminata (spitze Kondylome, anogenitale Warzen) verknüpft. Condylomata acuminata sind die weltweit häufigste virale sexuell übertragene Krankheit (STD). Es wird geschätzt, dass etwa 1 % der europäischen und bundesdeutschen Bevölkerung (Altersgruppe: 15.–49. Lebensjahr) von diesen gutartigen, die Patienten jedoch häufig schwer beeinträchtigenden Tumoren betroffen ist. Untersuchungen der letzten Jahre zeigen, dass die Häufigkeit weiter steigt.

Condylomata acuminata führen oft zu Ängsten und psychosozialen Komplikationen sowie zu Partnerproblemen und damit zur erheblichen Einschränkung der Lebensqualität. Mit der Entwicklung prophylaktischer Vierfachimpfstoffe (HPV 6, 11, 16, 18) bzw. Zweifachimpfstoffe (HPV 16, 18) lässt sich die Infektion des Zervixepithels und anderer Plattenepithelien, die Entwicklung von Krebsvorstufen und im Fall der Vierfachimpfung (HPV 6, 11, 16, 18) auch die Entwicklung von Condylomata acuminata verhindern.

Mit der Implementierung der prophylaktischen HPV-Vakzinierung in Deutschland wird angestrebt, die Morbidität und die Mortalität aber auch mittelfristig die im Rahmen der zytologischen Krebsprävention, Diagnostik und Therapie anfallenden hohen Kosten zu reduzieren. Durch die Vakzinierung soll zudem verhindert werden, dass Patienten, die an Condylomata acuminata und/oder anogenitalen HPV-assoziierten Krebsvorstufen leiden, eine Verminderung der Lebensqualität erfahren.

Die vorliegende S3-Leitlinie zur „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ befasst sich ausschließlich mit der prophylaktischen Vakzinierung gegen die HPV-16- und HPV-18- bzw. HPV-6- und HPV-11-Infektion und damit mit der Prävention des Zervixkarzinoms, der Zervixdysplasien, anderer Karzinome und Vorstufen sowie der primären Prävention der Condylomata acuminata und Larynxpapillome. Damit ist diese S3-Leitlinie von zwei anderen HPV-Leitlinien klar abgegrenzt:

-S1-Leitlinie: „Condylomata acuminata und andere HPV-assoziierte Krankheitsbilder von Genitale, Anus und Harnröhre“, Leitlinie der Deutschen STD-Gesellschaft e. V. in Zusammenarbeit mit der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (Upgrading zur S2-Leitlinie geplant)

-S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe „Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion und HPV-assoziierter präinvasiver Läsionen in der Gynäkologie und Geburtshilfe“

Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen

AIN: Anale intraepitheliale Neoplasie

AkdÄ: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

ATP: According-to-Protocol

AS04: 3-deacyliertes Monophosphoryl-Lipid A

AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.

CIN: Cervical intraepithelial neoplasia, zervikale intraepitheliale Neoplasie

dEBM: Division of Evidence-Based Medicine

DGGG: Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V.

DSTDG: Deutsche STD-Gesellschaft (STD: Sexually transmitted disease)

EMEA: European Medicines Agency

EV: Epidermodysplasia verruciformis

GMT: Geometric mean titer, mittlerer geometrischer Titer

HAART: Hochaktive antiretrovirale Therapie

HC2-Test: Hybrid-Capture-2-Test

HPV: Humane Papillomviren

HR-HPV: Hochrisiko-HPV

ICC: Invasive cervical carcinoma, invasives Zervixkarzinom

ITT: Intention-to-treat

L1: Late protein 1

L2: Late protein 2

MSM: Men having sex with men

NR-HPV: Niedrigrisiko-HPV

Pap-Abstrich: Papanicolaou-Abstrich

PCR: Polymerasekettenreaktion

PIN: Penile intraepitheliale Neoplasie

STD: Sexually transmitted disease, sexuell übertragene Krankheit

STIKO: Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut

USP: Unrestricted susceptible population

VaIN: Vaginale intraepitheliale Neoplasie

VIN: Vulväre intraepitheliale Neoplasie

VLP: Virus-like particles

1.2 Ziele der Leitlinie

Diese Leitlinie richtet sich an Ärzte aller medizinischer Fachrichtungen in Klinik und Praxis, die an der Impfung zur Prophylaxe HPV-induzierter Anogenitalneoplasien beteiligt sind. Darüber hinaus soll sie Kostenträgern und politischen Entscheidungsträgern zur Orientierung dienen. Eine für Patienten bearbeitete Version der Leitlinie ist geplant.

Für die HPV-Impfung liegt eine Empfehlung der ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) vor. Basierend auf den Studiendaten zur Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe bei der Prävention von Krebsvorstufen von Zervix, Vagina und Vulva empfiehlt die STIKO die Impfung bei Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren (siehe Volltextversion im Anhang). Die vorliegende Leitlinie steht nicht im Widerspruch zu dieser Empfehlung, sondern stellt eine umfassende Ergänzung dar, die Hilfestellungen bei der Einführung eines völlig neuartigen Impfkonzepts in ein bestehendes, sehr komplexes Vorsorgeprogramm geben soll. Das in Deutschland seit Jahrzehnten bestehende Vorsorgekonzept zur rechtzeitigen Erkennung von Präneoplasien der Cervix uteri mit jährlichem Pap-Abstrich bietet bereits jetzt für Teilnehmerinnen einen signifikanten Schutz vor der Erkrankung am Zervixkarzinom. Die Leitlinie soll eine optimale Einfügung der HPV-Impfungen in ein neues Gesamtkonzept zur Prävention HPV-induzierter Tumoren ermöglichen. Dies umfasst sinnvolle Änderungen des Ablaufs der Vorsorge bei geimpften Frauen ebenso wie den möglichen Einsatz der Impfung bei älteren Risikopatientinnen. Relevante Punkte, die von der Impfung berührt werden, zu denen die STIKO-Empfehlung aber keine Aussage macht, sind zum Beispiel die optimale Organisation der Vorsorge bei geimpften Personen, der Stellenwert der Impfung nach Therapie von Neoplasien und der Wert der HPV-Testung vor oder nach Impfung. Die Indikation zur Impfung bei Frauen außerhalb der empfohlenen Altersgruppe stellt die STIKO in die Verantwortung des betreuenden Arztes. Auch in diesem Punkt sollen Leitlinie und Patientenleitlinie allen Verantwortlichen und Betroffenen Orientierung und Sicherheit geben. Aber auch außerhalb des Bereichs der Krebsvorsorge deckt die STIKO-Empfehlung wesentliche Aspekte der HPV-Impfung nicht ab, so beispielswiese die Auswirkung auf die Erkrankung an Kondylomen, extragenitale Krankheitsbilder und die Impfung von Männern.

Ein weiteres Ziel der Leitlinie ist es, die Erforschung HPV-assoziierter Erkrankungen zu optimieren, indem besonders dringliche Fragestellungen interdisziplinär definiert und geeignete Forschungsprojekte zur Erlangung ausreichender Evidenz vorgeschlagen werden.

Diese Leitlinie wird angesichts der rasant wachsenden Erkenntnisse und Fortschritte im Bereich der HPV-Vakzinierung in kurzen Intervallen aktualisiert werden, um stets allen Disziplinen auf den aktuellen Daten basierte Entscheidungshilfen zu bieten. Dies gilt ganz besonders für die patientenspezifischen Empfehlungen. Ein besonderer Schwerpunkt ist daher auch die Aufnahme von im Konsens beantworteten Patientenfragen in die Leitlinie.

1.3 Hinweise zur Anwendung der Leitlinie

Aus Gründen der besseren Lesbarkeit bzw. der Erhaltung des Leseflusses wird in dem vorliegenden Text hinsichtlich der Bezeichnung für Personen oder Personengruppen nur die männliche Form verwendet.

Bei der Darstellung der Impfinterventionen wurde eine bewusste Beschränkung auf die aus der Sicht der Experten besonders relevanten Aspekte vorgenommen. Aspekte, die nicht speziell für die Impfung von Bedeutung sind, sondern der allgemeinen ärztlichen Sorgfaltspflicht entsprechen, wie das Prüfen von Unverträglichkeiten und Allergien gegenüber bestimmten Bestandteilen der Impfung, der Ausschluss von Gegenanzeigen und Ähnlichem wurden nicht einzeln aufgeführt, sondern werden als Teil der ärztlichen Sorgfaltspflicht vorausgesetzt.

Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Angaben sowie unter Berücksichtigung der Produktinformationen der Hersteller zu überprüfen, ob die gegebene Empfehlung für Impfzeitpunkte oder die Angabe von Gegenanzeigen und Ähnlichem in der Leitlinie vollständig und aktuell sind. Jede Anwendung der Impfung erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag bitten jeden Benutzer, eventuell auffallende Ungenauigkeiten den Autoren bzw. dem Verlag mitzuteilen.

Sollten die Empfehlungen oder Teile der Empfehlungen dieser Leitlinie bezüglich der Vakzinierung von den von der STIKO herausgegebenen Empfehlungen bezüglich der Impfung abweichen, ist auf Folgendes hinzuweisen: Bei nicht STIKO-konformer Anwendung der Vakzinierung kann, trotz Evidenz-basierter Grundlage der Empfehlung, die Übernahme der Kosten der Impfung von den Krankenkassen verweigert werden. Darüber hinaus kann bei eventuell eintretenden Impfschäden der Versorgungsanspruch des Patienten nach dem Bundesversorgungsgesetz entfallen.

Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Die Erkenntnisse über die Impfung nehmen beständig zu. Bei der Erstellung der Leitlinie wurde größte Sorgfalt darauf verwandt, dass die Angaben dem aktuellen Wissensstand bei Fertigstellung der Leitlinie entsprechen. Der Benutzer wird dazu aufgefordert, sich über neue Erkenntnisse nach Publikation der Leitlinie ständig selbst zu informieren.

1.4 Methodik

Eine ausführliche Beschreibung der Methodik der Leitlinienerstellung sowie der Vorgehensweise ist im Methodenreport zur Leitlinie zu finden.

Zusammensetzung der Gruppe

Die Leitliniengruppe (HPV-Management-Forum), die diese Evidenz-basierte Leitlinie der Stufe 3 zur Empfehlung der Impfprävention HPV-assoziierter Anogenitalneoplasien erarbeitet hat, ist eine Arbeitsgruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft. Sie ist eine multidisziplinäre Expertengruppe, deren Mitglieder von unterschiedlichen Fachgesellschaften benannt wurden. Innerhalb der Leitlinie erarbeitete sie, unterstützt durch das Koordinationsteam (dEBM), aufbauend auf der systematischen Literaturbeurteilung wissenschaftlich fundierte, Evidenz-basierte Empfehlungen. An den Textpassagen, die während der Konsensuskonferenzen erarbeitet wurden, war eine erweiterte Konsensgruppe unter Einbeziehung von Vertretern mehrerer relevanter medizinischer Fachgesellschaften beteiligt. Somit wirkten Experten, die von folgenden Fachgesellschaften benannt wurden, an der Leitlinienerstellung mit:

-Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ)

-Deutsche AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG), Kompetenznetz HIV/AIDS

-Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V. (DDG)

-Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi)

-Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburts- hilfe e.V. (DGGG)

-Deutsche Gesellschaft für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie e.V.

-Deutsche STD-Gesellschaft e.V. (DSTDG)

-Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU)

-Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV)

-Gesellschaft für Virologie (GfV)

-Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG)

Das Projekt wird durch Prof. Dr. med. Gerd Gross geleitet. Die methodische Koordination wurde von der Division of Evidence-Based Medicine (dEBM) unter Leitung von Prof. Dr. med. Berthold Rzany Sc. M. übernommen. Die Projektkoordination lag bei Herrn Delano Pathirana. Der formale Konsensusprozess wurde durch Priv.-Doz. Dr. Ina Kopp sowie in Vertretung durch Prof. Dr. Berthold Rzany Sc. M. moderiert.

Mitglieder des HPV-Management-Forums sind:

Prof. Dr. rer. nat. Lutz Gissmann (Virologie, Heidelberg), Prof. Dr. med. Gerd Gross (Dermatologie und Venerologie, Rostock), Prof. Dr. med. Peter Hillemanns (Gynäkologie und Geburtshilfe, Hannover), Priv.-Doz. Dr. med. Hans Ikenberg (Gynäkologie und Geburtshilfe, Frankfurt/Main), Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Andreas Kaufmann (Gynäkologie und Geburtshilfe, Berlin), Prof. Dr. med. K. Ulrich Petry (Gynäkologie und Geburtshilfe, Wolfsburg), Prof. Dr. rer. nat. Dr. h. c. Herbert Pfister (Virologie, Köln), Priv.-Doz. Dr. med. Peter Schneede (Urologie, Memmingen), Prof. Dr. med. Achim Schneider (Gynäkologie und Geburtshilfe, Berlin) und Prof. Dr. med. Sigrun Smola (Virologie, Köln).

Mitglieder der erweiterten Konsensgruppe sind:

Prof. Dr. Nikolaus Becker (Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg), Prof. Dr. Norbert H. Brockmeyer (Dermatologie und Venerologie, Bochum), Dr. Herbert Grundhewer (Kinder- und Jugendheilkunde, Berlin), Priv.-Doz. Dr. Jens P. Klußmann (Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Köln), Frau Nadja Winter-Koch (Patientenvertreterin, Bobingen) und Prof. Dr. med. Peter Wutzler (Virologie, Jena).

Datenbasis

Evidenz-basierte Aussagen und Bewertung

Um an die Daten für die Evidenz-basiert zu beantwortenden Textabschnitte (Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung) zu gelangen, wurde eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken Medline, Embase und Cochrane Library durchgeführt. In dieser Recherche wurde nach allen Artikeln gesucht, die bis zum 1. Januar 2007 zur HPV-Vakzinierung erschienen sind. Um aktuelle und relevante, aber zu diesem Zeitpunkt noch nicht publizierte Literatur mit einschließen zu können, wurde beschlossen eine aktualisierte Literaturrecherche durchzuführen. Diese betraf den Zeitraum 1. Januar 2007 bis 31. Juli 2007.

Das Ergebnis der gesamten Recherche mit Stand 31. Juli 2007 waren 1 101 Publikationen. Nach Dokumentation und Elimination von Dubletten erfolgte die Beurteilung der Relevanz der Artikel für die Leitlinie anhand der Abstracts durch ein Mitglied des HPV-Management-Forums und durch den Projektkoordinator. Als relevant wurden die Publikationen gewertet, die die Einschlusskriterien des Literaturbeurteilungsformulars erfüllten. Es wurden 147 Studien im Volltext beschafft und hinsichtlich der Einschlusskriterien dieser Leitlinie (siehe Anhang) zur Beantwortung der Schlüssel-Fragestellungen bewertet. Nach Abschluss dieser Bewertung wurden insgesamt zehn Studien in die Leitlinie aufgenommen und entsprechend ihrer methodischen Qualität analysiert. Aus diesen Arbeiten wurden die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der HPV-Impfung extrahiert. Qualitäts- und Wirksamkeitsdaten wurden der Übersichtlichkeit halber tabellarisch zusammengefasst.

Evidenzgrad

Die Beurteilung der Fragen zur Effektivität und Sicherheit wurde nach Evidenz-basierten Kriterien durchgeführt. Für jede einzelne eingeschlossene Studie wurde ein Evidenzgrad als Maß ihrer Qualität festgelegt. Der Evidenzgrad wurde wie in Tabelle 1 wiedergegeben definiert und bewertet.

Tab. 1. Definition und Bewertung des Evidenzgrads

Evidenzgrad

Definition

Bewertung

A1

Metaanalysen, die wenigstens eine randomisierte Studie vom A2-Level (siehe unten) beinhalten, wobei die Ergebnisse unterschiedlicher Studien konsistent sind.

Studien von starker Evidenz

A2

Randomisierte, doppelblind klinisch vergleichende Studien von guter Qualität (z. B. Fallzahlberechnung, Flussdiagramm, ITT-Analyse, ausreichender Umfang)

Studien von starker Evidenz

B

Randomisierte, klinische Studien von weniger guter Qualität oder andere vergleichende Studien (nicht-randomisiert: Kohorten-, oder Fall-Kontroll-Studien)

Studien von mäßiger Evidenz

C

Nicht vergleichende Studien

Studien von schwacher Evidenz

D

Expertenmeinung

Studien von schwacher Evidenz

Evidenzniveau

Zusätzlich zum Evidenzgrad wurde zur Beantwortung der Schlüssel-Fragestellungen ein Evidenzniveau vergeben. Das Evidenzniveau gibt einen zusammenfassenden Überblick über die Evidenzlage zur Wirksamkeit und Sicherheit. Hierzu wurde unter Berücksichtigung der Evidenzgrade der einzelnen Studien ein die Evidenzlage zusammenfassendes Evidenzniveau vergeben (Tab. 2).

Tab. 2. Definition des Evidenzniveaus

Evidenzniveau

Definition

1

Studien vom Evidenzgrad A1 oder Studien mit überwiegend übereinstimmenden Ergebnissen vom Evidenzgrad A2

2

Studien vom Evidenzgrad A2 oder Studien mit überwiegend übereinstimmenden Ergebnissen vom Evidenzgrad B

3

Studien vom Evidenzgrad B oder Studien mit überwiegend übereinstimmenden Ergebnissen vom Evidenzgrad C

4

Wenig oder keine systematische empirische Evidenz

Nicht Evidenz-basierte Aussagen

Die Daten zur Beantwortung der übrigen Fragen wurden entsprechend vorliegender Literatur ohne systematische Beurteilung sowie unter Berücksichtigung der langjährigen persönlichen Erfahrungen der an der Leitlinie beteiligten Experten erfasst.

Patientenfragen

Die Leitlinie beinhaltet eine Liste von Patientenfragen, die auf Fragen, die im Vorfeld der Erstellung der Leitlinie von Patienten an die Mitglieder des HPV-Management-Forums gestellt wurden, basiert. Die Beantwortung erfolgte anhand aktueller Literatur unter Berücksichtigung des Expertenwissens. Dabei wurde ein vorher von den Experten der Konsensusgruppe festgelegter Teil der Fragen im formellen Konsensusverfahren beantwortet (s. u.). Die Beantwortung der übrigen Fragen floss in die entsprechenden Kapitel der Leitlinie ein und unterlag somit der Verantwortung der entsprechenden Kapitelautoren.

Konsensverfahren

Evidenz-basierte und nicht Evidenz-basierte Fragestellungen wurden im formellen Konsensusverfahren im Rahmen eines nominalen Gruppenprozesses beantwortet. Die zu konsentierenden Passagen wurden einstimmig durch die Leitliniengruppe ausgewählt. Konsentiert wurden die Impfempfehlungen sowie ein Teil der Patientenfragen.

Impfempfehlungen

Die Impfempfehlungen stellen das Herzstück der Leitlinie dar. Die im Text gegebenen Schlüsselempfehlungen wurden alle im Rahmen einer Konsensusfindung, aufbauend auf Evidenz-basierter Grundlage (systematische Literaturrecherche, nominaler Gruppenprozess), formuliert. Die Stärke der Empfehlung berücksichtigt sowohl Wirksamkeitsaspekte mit Berücksichtigung der Evidenzlage als auch die Aspekte Sicherheit, Praktikabilität, Kosten/Nutzen-Verhältnis und Ähnliches. Die Stärke der Empfehlung wird dabei im Text verdeutlicht. Die entsprechenden Passagen sind grafisch markiert (s. u.).

Konsensuspflichtige Passagen

Die Leitliniengruppe hat besonders relevante Abschnitte der Leitlinie als konsensuspflichtige Passagen definiert und diese im Rahmen der Konsensuskonferenzen verabschiedet. Diese Abschnitte sind grafisch durch blau hinterlegte Felder markiert.

Externe Begutachtung

Die erste Fassung der Leitlinie wurde vier externen Gutachtern vorgelegt. Die Ergänzungen und Verbesserungsvorschläge wurden in die Leitlinie eingearbeitet.

Finanzierung

Das Leitlinienprojekt wurde von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft finanziert. Eine inhaltliche Beeinflussung fand nicht statt. Von allen an der Erstellung der Leitlinie beteiligten Personen liegt der dEBM eine Erklärung zur Darlegung ihrer Unabhängigkeit sowie zur Angabe eventueller Interessenskonflikte vor. Ein Muster der Erklärung findet sich im Methodenreport zur Leitlinie.

2 Hintergrund

2.1 Virologie

Nach dem initialen Nachweis von DNA-Sequenzen von humanen Papillomviren (HPV) in genitalen Warzen und im Zervixkarzinom Anfang der 1980er Jahre belegten umfangreiche molekularbiologische und epidemiologische Studien den Zusammenhang von HPV-Infektion und Entwicklung von zervikalen Dysplasien und Gebärmutterhalskrebs. Heute sind 11 verschiedene „low-risk“ HPV-Typen (HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81) als Verursacher von Genitalwarzen bzw. niedriggradigen Dysplasien beschrieben. Die Rolle von 13 „high-risk“ HPV-Typen (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66) bei der Entstehung von hochgradigen Dysplasien bzw. Gebärmutterhalskrebs gilt als gesichert, für fünf weitere (HPV 26, 53, 68, 73, 82) wird eine Beteiligung vermutet [2].

Papillomviren sind kleine DNA-Viren, deren etwa 8 000 Basenpaare großes Genom in einem ikosaedrischen, etwa 55 nm großen Kapsid verpackt ist. Das Kapsid besteht aus nur zwei viralen Proteinen, L1 (late protein 1) und L2, in einem Verhältnis von 30 : 1. Das L1 bestimmt den Kapsidaufbau und ist maßgeblich für die Immunogenität der verschiedenen HPV-Typen verantwortlich. Jeweils fünf L1-Proteine bilden ein Kapsomer, von denen 72 ein Kapsid aufbauen.

Humane Papillomviren infizieren ausschließlich Epithelzellen der Haut oder der Schleimhäute. Neben dem Menschen sind auch bei vielen anderen Säugetieren und einigen Vogelarten Papillomviren gefunden worden. Das Erscheinungsbild der durch PV hervorgerufenen Veränderungen ist sehr unterschiedlich und reicht von unscheinbaren flachen Plantarwarzen über Kondylome zu zervikalen Neoplasien. Mit Ausnahme der hochgradigen Krebsvorstufen und Karzinome findet in diesen Läsionen die Virusvermehrung statt und es sind Partikel nachweisbar. Bisher gibt es kein effizientes experimentelles System, in dem natürliche HPV gezüchtet werden können. Mit Hilfe gentechnischer Verfahren wurde es aber möglich, so genannte Pseudovirionen (enthalten ein Markergen, dessen Expression leicht nachgewiesen werden kann; werden zur Bestimmung neutralisierender Antikörper benutzt) sowie Virus-ähnliche Partikel (virus-like particles: VLP, der Bestandteil der prophylaktischen Impfstoffe) zu produzieren.

HPV werden durch direkten Hautkontakt übertragen. Da sie aber resistent gegen Austrocknung sind, könnten auch Schmierinfektionen über kontaminierte Oberflächen vorkommen. Für die genitalen HPV-Typen gilt Sexualkontakt als Hauptinfektionsweg. Bereits zwei Jahre nach Kohabitarche waren in einer Studie kumulativ 33 % der jungen Frauen mit HPV infiziert. Diese HPV-Infektionen heilen in den meisten Fällen spontan aus. In etwa 20 % können aber persistierende Infektionen auftreten, die über hochgradige Dysplasien zu Karzinomen progredieren können.

Da die Infektion mit HPV ein initiales und notwendiges Ereignis für die Entstehung von Zervixkarzinomen ist, kann die Unterbindung der primären Infektion mit HPV zu einer Verhinderung des Zervixkarzinoms führen.

2.2 Epidemiologie der anogenitalen HPV-Infektion

Weltweit wird die HPV-Prävalenz bei Frauen auf 2 bis 44 %, für Europa auf 8 bis 15 % geschätzt [3, 4]. Bei sexuell aktiven Jugendlichen und jungen Erwachsenen ist sie am höchsten. In Deutschland hat eine Umfrage ergeben, dass 14-Jährige bereits zu 11 % erste sexuelle Kontakte hatten (Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung). Der erste Gipfel der HPV-Prävalenz findet sich dementsprechend bei Frauen unter 25 Jahren. Eine Studie zu 18 bis 25-Jährigen in den USA wies bei 20 % der Frauen Hochrisiko-Typen nach, wobei es sich bei 7,8 % um HPV 16 und 18 handelte. Die Niedrigrisiko-Typen HPV 6 und 11 wurden dagegen in der gleichen Kohorte nur bei 2,2 % detektiert [5]. Die kumulative Inzidenz der HPV-Infektion bei 15 bis 19 Jahre alten Frauen lag in England und den USA über eine 3-Jahresperiode bei über 40 % [3].

Eine Koinfektion oder sequenzielle Infektion mit multiplen, auch eng verwandten HPV-Typen ist möglich. Das Risiko für genitale HPV-Infektionen steigt mit zunehmender Zahl der Sexualpartner und mit zunehmender Zahl der Sexualpartner des Partners. Insbesondere Partnerinnen HPV-positiver Männer haben ein erhöhtes Risiko, am Zervixkarzinom zu erkranken (Odds-Ratio [OR] 4,9; 95%-Konfidenzintervall [95% CI] 1,9–12,6) [6].

Bei etwa 67 % der Patientinnen mit inzidenter HPV-16-Infektion kommt es innerhalb von 16 Monaten zu einer Serokonversion [7]. Fasst man Studien auf der Basis des HPV-DNA-Nachweises und der Serologie zusammen, so infizierte sich mehr als die Hälfte aller sexuell aktiven Frauen in ihrem Leben mit einem oder mehreren genitalen HPV-Typen [3].

Wie im Kapitel Nachweisverfahren dargestellt, stehen standardisierte serologische Nachweisverfahren allerdings bisher nicht zu Verfügung, so dass entsprechende Daten vorsichtig interpretiert werden sollten.

Mit zunehmendem Alter sinkt die HPV-Prävalenz. In mehreren deutschen Studien lag die Prävalenz für HR-HPV bei Frauen nach dem 35. Lebensjahr bei 4 bis 6 % [8–10]. HPV 16 ist der häufigste HR-HPV-Typ und konnte bei 26,8 % aller HR-HPV-positiven Frauen nachgewiesen werden, gefolgt von HPV 31 (10,9 %). HPV 18 fand sich in der gleichen Untersuchung nur bei 7,7 % [8]. Die meisten HPV-Infektionen verlaufen transient über circa 4 bis 20 Monate, wobei Hochrisiko-Viren länger zu persistieren scheinen als Niedrigrisiko-Viren [11]. In einigen Studien wurde ein zweiter Gipfel der HPV-Prävalenz um die oder nach der Menopause dokumentiert, der wahlweise als mögliche Reaktivierung der Infektion aus einem latenten Stadium, als neue Infektion infolge Partnerwechsel, oder als Geburtskohorteneffekt erklärt wird [11].

Auch bei Männern ist die HPV-Prävalenz sehr hoch. Sie betrug in verschiedenen Studien zwischen 3,5 % und 45 %. Für Hochrisiko-Typen lag sie zwischen 2,3 % und 34,8 % mit HPV 16 als häufigstem Typ, für Niedrigrisiko-Typen zwischen 2,3 % und 23,9 % [6]. Bei Männern beobachtete man eine kürzere Infektionsdauer (meist unter einem Jahr).

2.3 Pathogenese

Die meisten Untersuchungen zur Pathogenese von HPV konzentrierten sich auf Hochrisiko-Viren (HR-HPV) und ihre Rolle bei der Zervixkarzinogenese. Eine ursächliche Rolle von HPV wird darüber hinaus gesehen für die Mehrzahl der Analkarzinome und Untergruppen von Vulva-, Vagina-, Penis- und Kopf/Hals-Karzinomen [2]. Analogieschlüsse hinsichtlich der Pathogenese dieser Tumoren sind wahrscheinlich berechtigt, aber bedürfen weiterer Bestätigung.

Die weit verbreiteten HPV-Infektionen des Anogenitalbereichs bleiben entweder klinisch inapparent oder führen abhängig vom Virustyp zu leichten und mäßigen Dysplasien (CIN1/2) oder gutartigen Genitalwarzen (Condylomata acuminata), in denen aktive Virusvermehrung und Virusproduktion zu beobachten sind. Etwa 70 % der Frauen mit inzidenter HPV-Infektion eliminieren das Virus innerhalb eines Jahres, wahrscheinlich in Folge einer effektiven Immunantwort, verbunden mit einer Regression der assoziierten Neoplasie [12, 13].

Der HPV-Vermehrungszyklus ist eng an den Differenzierungsgrad des Plattenepithels gekoppelt [14, 15]. In den primär infizierten Zellen der Basalschicht können kaum virale DNA und Transkripte nachgewiesen werden. In den Zellen des Stratum spinosum nimmt die Expression der regulatorischen Proteine, einschließlich der viralen Onkoproteine E6 und E7, stark zu [16]. Das E7-Protein ist notwendig und hinreichend für die Induktion zellulärer DNA-Replikation, die notwendig ist für die vegetative Replikation der viralen DNA [17]. Antiapoptotische Aktivitäten des E6-Proteins wirken dem frühzeitigen Tod der durch E7 zur DNA-Synthese angeregten Zellen entgegen. Virale Strukturproteine und komplette Virionen sind schließlich in den obersten Zelllagen leichter Dysplasien und Genitalwarzen nachzuweisen [14]. Die für die vegetative Replikation notwendigen mitogenen und antiapoptotischen Aktivitäten von E6/E7 in suprabasalen Zellen führen aber nicht zur Krebsentstehung. Erst eine Deregulation der E6- und E7-Expression über mehrere Jahre persistierender Infektionen kann zu schweren Dysplasien führen. Die gesteigerte Expression von E6/E7 in proliferationskompetenten Zellen führt über die Interferenz mit der Zellzykluskontrolle und der Apoptose zur onkogenen Transformation [18]. Nur die E6/E7-Proteine der Hochrisiko HPV-Typen können im Gegensatz zu denen anderer HPV-Typen zu einer malignen Transformation der Wirtszelle führen. Auch die verschiedenen HR-HPV weisen eine heterogene Onkogenität auf. Dabei ist allerdings unklar, ob diese Unterschiede ausschließlich durch die biologischen Eigenschaften der E6/E7-Proteine bedingt sind.

Die Inzidenz der verschiedenen mit HR-HPV-Infektionen in Verbindung gebrachten Karzinome ist sehr unterschiedlich, wobei Zervix- und Analkarzinom besonders häufig und Vagina-, Vulva- und Peniskarzinom um den Faktor 10 bis 20 seltener sind. Dies spricht dafür, dass das Risiko der Tumorentstehung in hohem Maße vom befallenen Gewebe abhängt.

2.4 Testverfahren zum HPV-Nachweis

Standard bei der Detektion von humanen Papillomviren im Abstrich ist der Nachweis der viralen DNA. Alle anderen Methoden wie der Nachweis von RNA, Protein oder HPV-spezifischen Antikörpern (Serologie) bzw. von durch HPV verursachten zytopathischen Effekten sind nicht geeignet bzw. für eine Routinediagnostik nicht ausreichend validiert. Standardisierte Methoden zum HPV-DNA-Nachweis sind die Polymerasekettenreaktion (PCR) und der Hybrid-Capture-2(HC2)- Test. Beim HC2-Test handelt es sich um eine Hybridisierung mit RNA-Proben, die das HPV-Genom weitgehend abdecken, und eine anschließende Signalamplifikation. Es werden hierbei HPV der High-Risk-Gruppe (13 Typen) und der Low-Risk-Gruppe (5 Typen) nachgewiesen. Seit Kurzem ist auch ein separater Nachweis der mit dem höchsten Progressionsrisiko behafteten Typen 16, 18 und 45 möglich. Der HC2-Test ist bisher als einziges Verfahren von der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) für einen Routineeinsatz (Primärscreening, Triage, nach Therapie von CIN) zugelassen. Bei der PCR erfolgt eine Hybridisierung mit spezifischen Oligonukleotiden, die „Primer“ genannt werden, das Hybridisierungsprodukt wird nachfolgend in zyklischen Reaktionen amplifiziert. Die Sensitivität der PCR ist sehr hoch, mit dieser Methode lässt sich theoretisch ein einziges Molekül nachweisen. Für den HPV-Nachweis gibt es PCR-Verfahren mit Konsensusprimern, die mehrere verschiedene HPV-Typen in einem Ansatz amplifizieren, und typenspezifische PCR-Verfahren. Von beiden Varianten sind jeweils mehrere Testsysteme nur zum wissenschaftlichen Einsatz oder aber als kommerzielles Produkt verfügbar. Die sehr hohe analytische Sensitivität aller PCR-Verfahren für HPV bedingt im Vergleich mit dem HC2-Test aber keine bessere Sensitivität für die bei der Krebsfrüherkennung gesuchten Krebsvorstufen und Karzinome. Durch diese vermehrte Erfassung von klinisch irrelevanten HPV-Infektionen ergibt sich eine deutliche Verminderung der Spezifität der PCR gegenüber dem HC2-Test [19, 20]. Zudem ist gegenwärtig für die meisten kommerziell erhältlichen Verfahren zum PCR-Nachweis von HPV nur eine geringe Zahl von Publikationen verfügbar. In der klinischen Routine ergibt sich daher kein Vorteil für den Einsatz der PCR mit Konsensusprimern im Vergleich mit dem HC2-Test.

Erste Ergebnisse der Studien zur prophylaktischen HPV-Vakzine deuten darauf hin, dass die Impfung keinen Einfluss auf bereits bestehende HPV-Infektionen hat [21].

Aus dieser Beobachtung könnte der Schluss nahe liegen, dass einer Impfung eine HPV-Testung vorausgehen sollte. Dies ist aus folgenden Gründen gegenwärtig nicht der Fall:

1. Persistierende HPV-Infektionen sind überwiegend Einzelinfektionen, so dass in den meisten Fällen ein Schutz gegen weitere Impftypen gegeben bleibt.

2. Ein negativer DNA-Test schließt nicht aus, dass eine Frau nicht vorher schon HPV-infiziert war, die Infektion überwunden und eine immunologische Kompetenz hat.

3. Gegenwärtig ist kein validiertes HPV-Testsystem verfügbar, das einen Nachweis der impfrelevanten HPV-Typen zu vertretbaren Kosten ermöglicht.

4. Eine umfassende HPV-Testung in der Altersgruppe ab 18 Jahren würde zahlreiche passagere Infektionen identifizieren, die keine klinische Bedeutung besitzen und deren Nachweis zu einer erheblichen Verunsicherung von Frauen und Ärzten führen würde. Nicht umsonst wird von allen Experten ein Einsatz einer HPV-Testung im Primärscreening erst ab dem 30. Lebensjahr empfohlen. Dann sollte diese wegen des relativ hohen Cut-offs (mit entsprechend hoher Spezifität) möglichst mit dem HC2-Test durchgeführt werden.

5. Gegenwärtig ist kein Testsystem zum serologischen Nachweis der typspezifischen Immunantwort auf die HPV-Impftypen vorhanden. Die entsprechenden Untersuchungen bei den Impfstudien wurden mit Nachweisverfahren durchgeführt, die von den Firmen selbst entwickelt wurden und nicht kommerziell erhältlich sind.

Hingegen ist ein HPV-Test als Ergänzung der Zytologie bei der Krebsvorsorge ab dem 30. Lebensjahr sinnvoll. Bei Vorliegen zytologischer, kolposkopischer oder anamnestischer Auffälligkeiten ist dies auch bei jüngeren Frauen der Fall. Ebenso ist eine HPV-Testung nach der Therapie von CIN indiziert (siehe auch S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe).

Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung ist gegenwärtig aufgrund des Fehlens geeigneter Testsysteme und mangelnder praktischer Konsequenzen nicht indiziert.

3 Durch eine HPV-Impfung vermeidbare Krankheiten

3.1 CIN, ICC

Die Inhalte der folgenden Unterkapitel werden ausführlich in der S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe behandelt.

Epidemiologie

In Deutschland erkranken jährlich etwa 6 500 Frauen an Gebärmutterhalskrebs [1]. Mehr als 95 % aller Zervixkarzinome sind HPV-positiv, wobei HPV 16 in 50 bis 60 % und HPV 18 in 10 bis 20 % der Karzinome nachweisbar sind [22, 23]. Der erste Erkrankungsgipfel liegt zwischen 35 und 55 Jahren, ein zweiter Anstieg der Häufigkeit wird ab 60 Jahren beobachtet. Im Jahr 2004 wurden 1 660 Todesfälle auf diese Erkrankung zurückgeführt [24]. Daten zu Krebsfrüherkennungsuntersuchungen in Deutschland, die in einer Kohorte von 4 761 Frauen zwischen 1996 und 1998 erhoben wurden, ergaben 105 CIN2/3-Läsionen [10]. 55,3 % aller CIN2/3 waren in zwei deutschen Studien mit HPV 16 assoziiert, 6,4 % mit HPV 18, HPV 45 konnte in 8,5 % und HPV 31 in 6,4 % der Fälle nachgewiesen werden [8].

Klinik

Präinvasive Neoplasien der Cervix uteri und mikroinvasive Zervixkarzinome sind makroskopisch meist nicht zu erkennen, die Diagnostik erfolgt mittels Zytologie und Differenzialkolposkopie.

Diagnostik

CIN (cervical intraepithelial neoplasia) ist die Abkürzung für zervikale intraepitheliale Neoplasie. Sie ist eine oberflächliche Neubildung des Plattenepithels innerhalb des Gebärmutterhalsgewebes mit Zelldysplasie, die durch HPV verursacht wird. Die Einteilung erfolgt in drei Grade: CIN 1 mit leichter Dysplasie; CIN 2 mit mittelschwerer Dysplasie; CIN 3 mit schwerer Dysplasie und Carcinoma in situ [25]. In Deutschland ist die Früherkennung im GKV-System gesetzlich geregelt. Berechtigt sind Frauen ab dem 20. Lebensjahr ohne Altersbegrenzung.

Differenzialkolposkopie

Die Kolposkopie mit histologischer Abklärung (Differenzialkolposkopie) ist der internationale Goldstandard im Rahmen der minimal invasiven Diagnostik bei auffälligen Vorsorgebefunden.

Therapieoptionen

Ziel der operativen Therapie von Krebsvorstufen ist die vollständige Destruktion der Transformationszone mit allen neoplastischen Läsionen. Das therapeutische Vorgehen bei zervikalen intraepithelialen Neoplasien richtet sich nach dem Schweregrad der Präkanzerose, dem Typ der Transformationszone, dem Alter und dem Wunsch der Patientin.

3.2 VAIN, VIN, PIN, AIN

Näheres zu VIN und Vulvakarzinom wird in der S2-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Organkommission Vagina/Vulva geregelt.

Epidemiologie

HPV-assoziierte präinvasive Neoplasien des unteren Anogenitaltrakts sind wesentlich seltener als die der Cervix uteri und können in absteigender Häufigkeit die Vulva (VIN), die Vagina (VAIN), den Penis (PIN) und den Analkanal (AIN) befallen.

VIN und Vulvakarzinom

Die Inzidenz des Vulvakarzinoms liegt in Deutschland bei 2/100 000 Frauen pro Jahr. Karzinome der Vulva sind fast ausschließlich Plattenepithelkarzinome, die wiederum in zwei verschiedene Entitäten unterteilt werden können, das klassische verhornende differenzierte Plattenepithelkarzinom, das häufig mit einem Lichen sclerosus aber nicht mit HPV assoziiert ist, und das HPV-positive Plattenepithelkarzinom vom undifferenzierten Typ. HPV-DNA wurde in 30 bis 92 % aller VIN und 30 bis 60 % aller Vulvakarzinome nachgewiesen, wobei es sich in jeweils 76 % bzw. 42 % um die Hochrisiko-Typen HPV 16 oder 18 handelte [26]. Karzinome jüngerer Frauen (unter 56 Jahren) waren häufiger HPV-positiv (77 %) als die älterer Frauen (41 %). Die Inzidenz der vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN) als Vulvakarzinomvorstufe hat sich in den letzten Jahrzehnten vervierfacht, die der invasiven Karzinome hat um den Faktor 1,5 zugenommen [8]. Vor allem junge Frauen zwischen 20 und 35 Jahren erkranken zunehmend an VIN vom undifferenzierten, HPV-assoziierten Typ. Im Gegensatz zur differenzierten, HPV-unabhängigen VIN sind HPV-assoziierte VIN meist multifokal bzw. multizentrisch [9, 10, 27].

VAIN und Vaginalkarzinom

Das Vaginalkarzinom gehört zu den seltenen Genitalmalignomen mit einer Inzidenz von 0,4/100 000 Frauen pro Jahr. Am häufigsten tritt es in höherem Alter auf (zwischen 60 und 79 Jahren). Eine VAIN 3 kommt mit einer Inzidenz von 0,2/100 000 Frauen pro Jahr vor. HPV-DNA wurde in 91 % aller VAIN, in 80 % der In-situ-Karzinome und in 60 % der invasiven Karzinome nachgewiesen. Bei VAIN handelte es sich in 64 % um die Hochrisiko-Typen HPV 16 oder 18 [26, 28].

PIN und Peniskarzinom

Das Peniskarzinom mit seinen Vorstufen (PIN) ist eine Rarität und hat nur einen Anteil von 0,5 % der Karzinome beim Mann. HPV-DNA konnte in etwa 42 bis 80 % aller Peniskarzinome nachgewiesen werden, hier stellen HPV 16 und 18 die am häufigsten nachgewiesenen Typen dar [29-31].

Anale Läsionen

Das Analkarzinom ist häufiger bei Frauen als bei Männern. Die Inzidenz liegt zwischen 0,3 bis 1,2/100 000 Frauen pro Jahr und zwischen 0,2 bis 2,0/100 000 Männern pro Jahr, die höhere maximale Inzidenz bei Männern erklärt sich durch die unten genannten Risikogruppen. In 95 % der Analkanal-karzinome bei Frauen und in 83 % bei Männern wurden Hochrisiko-HPV-Typen nachgewiesen, während der Nachweis bei perianalen Hautkarzinomen bei 80 % bzw. 28 % lag [32]. Insbesondere bei HIV-positiven Männern ist die Inzidenz des Analkarzinoms stark gestiegen. Sie lag in der prä-HAART-Ära zwischen 1984 und 1995 bei 35 pro 100 000, hat in der HAART-Ära auf 92 pro 100 000 HIV-Patienten zugenommen und betrifft insbesondere Homosexuelle (MSM) [33].

Klinik

Von Vulvakarzinomvorstufen scheinen vor allem junge Frauen zwischen 20 und 35 Jahren zunehmend betroffen zu sein. Die HPV-assoziierte VIN weist häufig eine Histologie vom undifferenzierten, basaloiden oder kondylomatösen Typ auf, während die differenzierte VIN selten HPV-DNA enthält, in Assoziation mit dem Lichen sclerosus anzutreffen ist und als Präkanzerose des Vulvakarzinoms der älteren Frau gilt.

Penile intraepitheliale Neoplasien werden histopathologisch entsprechend der Ausdehnung der Zellatypien innerhalb der penilen Epithelien als PIN Grad I, II und III unterschieden. Während PIN-III-Epithelveränderungen klinisch als papulöse (M. Bowen, bowenoide Papulose) oder als flache, rötliche (Erythroplasia Queyrat) klinisch leicht erkennbar sind [34], können PIN-I- und PIN-II-Befunde, kaum über das Normalepithel erhaben, durchaus leicht klinisch übersehen werden.

Diagnostik

Die prämalignen Hautveränderungen des unteren Genitaltrakts weisen eine sehr heterogene Symptomatik (Pruritus vulvae, Brennen, Wundgefühl, aber häufig auch asymptomatisch) auf. Ein spezifisches Screening zur Detektion dieser Läsionen existiert nicht. Näheres zur Krebsfrüherkennung wird in der S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie geregelt.

Die Diagnose eines PIN-Befunds kann allein histopathologisch gesichert und differenziert werden. Die Essigsäure-Testung färbt die Läsionen in einer unspezifischen Reaktion weiß an. Dieser Test kann als fakultative Untersuchungsmethode dem erfahrenen Kliniker dienlich sein, insbesondere auch zur Bestimmung der Ausdehnung der Läsionen vor der Entfernung beispielsweise mittels CO2-Laser. HPV-Typanalysen haben hier lediglich wissenschaftlichen Wert, beeinflussen die Patientenberatung aber nicht. Eine Ausnahme stellen riesenhafte Kondylome dar. Hier ist die HPV-Typisierung indiziert, um zwischen harmlosen Low-risk-HPV-assoziierten Kondylomen und High-risk-HPV-assoziierten verrukösen Karzinomen [35] zu unterscheiden. Die Diagnostik einer AIN ist nur im Rahmen der Anoskopie und mittels Entnahme einer Biopsie und histologischer Untersuchung möglich. Die Anwendung zytologischer Verfahren bei analen Dysplasien hat sich noch nicht durchgesetzt. Abstriche und virologische Untersuchungen auf Low-risk- und High-risk-HPV sind jedoch sehr hilfreich.

Therapieoptionen

Zu den Therapieoptionen bei VIN/Vulvakarzinom siehe S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie, Organkommission Vagina/Vulva.

Methode der Wahl bei PIN-3-Befunden ist die vollständige Beseitigung (z. B. Exzision, Laser, Kryotherapie, Elektrotherapie) der Präkanzerose. Behandlungen mit Immuntherapeutika (z. B. Imiquimod) oder andere medikamentöse Lokaltherapien sind bislang unzureichend untersucht. PIN-1- und PIN-2-Befunde haben vergleichsweise hohe Chancen auf eine Spontanregression und Remission. Unter kontrollierter Beobachtung bedarf es daher weniger aggressiver Therapiestrategien.

3.3 Genitalwarzen

Die Inhalte der folgenden Unterkapitel werden ausführlich in der S1-Leitlinie der Deutschen STD-Gesellschaft abgehandelt [38].

Epidemiologie

Zur Epidemiologie der Genitalwarzen siehe Kapitel 1 Bedarfsanalyse und Kapitel 2.2 Epidemiologie der anogenitalen HPV-Infektion.

Klinik

Condylomata acuminata sind die häufigsten gutartigen Tumoren des äußeren Genitalbereichs. Sie können aber auch die Vagina, selten die Portio, die Urethra und den Anus befallen. Die unterschiedlich großen und verschiedenfarbigen Papeln sind stets HPV-bedingt und weitgehend mit HPV-low-risk-Typen (HPV 6/11 in > 90 %) assoziiert. HPV-6- und HPV-11-assoziierte Condylomata acuminata unterscheiden sich weder klinisch noch histologisch voneinander [36]. Sie enthalten ausreichend infektionsfähige Viruspartikel an ihrer Oberfläche, um eine Infektausbreitung innerhalb des erkrankten Genitale oder eine sexuelle Übertragung auf den Partner (in etwa 70 % der Fälle) bewirken zu können. Die Erkrankungen an Genitalwarzen verlaufen in der Regel symptom- und komplikationsarm, Spontanremissionen sollen in bis zu 30 % der Fälle vorkommen [37].

Diagnostik

Genitalwarzen werden meist durch Inspektion diagnostiziert. Aufgrund zahlreicher Differenzialdiagnosen müssen im Zweifel histopathologische Begutachtungen die Diagnose sichern. Bei eindeutigen Befunden ist der Nachweis von HPV-DNA nicht notwendig.

Therapieoptionen

Eine HPV-spezifische, antivirale Therapie steht nicht zur Verfügung. Nebeneinander existieren unterschiedliche empfehlenswerte Therapieverfahren für Genitalwarzen [38, 39]. Neben Medikamenten für die Selbsttherapie werden von ärztlicher Seite verschiedene Therapieoptionen angeboten.

3.4 Extragenitale HPV-Läsionen

Epidemiologie

Larynxpapillome

Die Larynxpapillomatose zeigt eine bimodale Altersverteilung mit einem ersten Häufigkeitsgipfel in den ersten 5 Lebensjahren und einem zweiten zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr [40]. Spitze Kondylome bei der Mutter sind ein Risikofaktor für Larynxpapillome beim Kind, und viele Beobachtungen sprechen für eine perinatale Virusübertragung. Verglichen mit der Prävalenz der HPV-Typen 6 oder 11 im Genitalbereich handelt es sich bei der juvenilen Larynxpapillomatose um eine seltene Erkrankung mit einer jährlichen Inzidenz um 2 von 100 000 [41]. 7 von 1 000 Kindern, die von Müttern mit vaginalen Kondylomen geboren werden, entwickeln in Folge perinataler Ansteckung eine Larynxpapillomatose [42].

Kopf- und Halskarzinome

Die Rate für HPV-positive Karzinome wird für den gesamten Kopf-Hals-Bereich auf etwa 25 % geschätzt. Eine Assoziation mit High-risk-HPV konnte insbesondere für Oropharynxkarzinome gezeigt werden, die ihren Ausgang von der Gaumen- oder Zungengrundtonsille nehmen und die in etwa 50 % der Fälle HPV-DNA positiv sind [43]. In etwa 90 % der HPV-positiven Tumoren ist HPV 16 zu finden [44]. Der Nachweis von HPV-16-L1-Antikörpern [45, 46] und der High-risk-HPV-DNA-Nachweis in Mundspülungen [47] konnten mit einem erhöhten Risiko für ein Oropharynxkarzinom assoziiert werden. In Kontrollkollektiven lag die Rate von HPV-positiven Mundspülungen bei 4,7 % [44] bis 10,8 % [47], allerdings sind bisher kaum Daten zum natürlichen Verlauf einer HPV-Infektion in der Mundhöhle oder Oropharynx bekannt. Fall-Kontroll-Studien legen sexuelle Risikofaktoren für das HPV-positive Oropharynxkarzinom nahe [45, 47].

Klinik

In extragenitalen HPV-Läsionen lassen sich zum Teil genitale HPV-Typen, aber auch so genannte kutane HPV-Typen nachweisen. Ein extragenitaler Befall mit Kondylomen an der Mamille, in der Mundschleimhaut und am Larynx ist beispielsweise bekannt, kommt aber selten vor. Die beiden Formen der Larynxpapillomatose sind fast ausschließlich HPV-6/11-assoziiert. Maligne Entartungen sind extrem selten. Erwähnung finden müssen auch digitale, vor allem periunguale HPV-6/11- bzw. HPV-16/18-assoziierte warzenartige Effloreszenzen; diese sind vor allem bei immunsupprimierten Patienten zu beobachten. Sie werden histologisch häufig als Carcinoma in situ oder Stachelzellkarzinom eingestuft [38]. Kutane HPV-Typen sind mit den Krankheitsbildern der Verrucae vulgares, Verrucae plantares, Verrucae planae juveniles und der Epidermodysplasia verruciformis (EV) assoziiert.

HPV-positive unterscheiden sich von HPV-negativen Oropharynxkarzinomen bezüglich klinisch-pathologischer Charakteristika, der Expression verschiedener Zell-Zyklusproteine sowie genetischer Veränderungen und weisen eine günstigere Prognose auf, was deren Abgrenzung auch klinisch bedeutsam macht [48, 49].

Diagnostik

Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel klinisch durch Inspektion und je nach befallener Körperregion durch entsprechend ausgerüstete medizinische Fachdisziplinen. Gelegentlich sind histopathologische Befundsicherungen erforderlich, selten ist an der Haut die HPV-Typanalyse notwendig, etwa bei Verdacht auf Vorliegen einer EV. HPV-positive Kopf-Hals-Karzinome können mittels p16-Immunhistologie und PCR in der Routinehistologie identifiziert werden [50].

Therapieoptionen

Die Therapie extragenitaler HPV-Läsionen unterscheidet sich nicht grundsätzlich von der Therapie von Genitalwarzen: Neben ätzenden, kaustischen und schälenden Medikamenten werden lokale Zytostatika und Immuntherapeutika eingesetzt. Diesen konservativen Therapieansätzen stehen unterschiedliche chirurgische und thermische Behandlungsmethoden (Elektrochirurgie, Kryochirurgie und die Lasertherapie) gegenüber. Die Spontanremissionsraten sollen höher als bei Genitalwarzen sein [38]. Zukünftige Studien müssen zeigen, inwiefern die Therapie der Kopf-Hals-Karzinome nach dem HPV-Status stratifiziert werden muss.

4 Krebsfrüherkennung (Sekundärprävention)

Mit dem 1971 eingeführten gesetzlichen Früherkennungsprogramm gehörte Deutschland zu den ersten Ländern, die die Krebsfrüherkennung zu einer gesetzlich festgeschriebenen und flächendeckenden Aufgabe des Gesundheitssystems machten. Das Programm sieht für die Früherkennung des Zervixkarzinoms eine jährliche Abstrichuntersuchung ab einem Alter von 20 Jahren vor, die von den Krankenkassen erstattet wird. Das Angebot muss von den Frauen selbst aktiv in Anspruch genommen werden („opportunistisches Screening“). Die Teilnahme an dem Programm war zunächst unbefriedigend und liegt gegenwärtig bei etwa 50 % der Teilnahmeberechtigten. Trotzdem wurde eine Senkung der Inzidenz und Mortalität an Gebärmutterhalskrebs von etwa 75 % erreicht [51].

Während die HPV-Impfung den gesamten Zyklus der Krebsentstehung unterbindet und deshalb auch als primäre Prävention bezeichnet wird, unterbricht das Vorsorgeprogramm die Karzinogenese durch die Entdeckung und Behandlung von Krebsvorstufen (sekundäre Prävention).

Allerdings bleibt das Früherkennungsprogramm in Deutschland hinter der theoretisch erreichbaren Senkung von Inzidenz und Mortalität um bis zu 90 % zurück [52]. Auch wurden Erkenntnisse über effizientere Organisationsformen für Früherkennungsprogramme („organisiertes Screening“) und eine damit verbundene höhere Qualität [53] bisher nicht aufgegriffen und Empfehlungen des Rats der Europäischen Union aus dem Jahr 2003 (2003/878/EG), die auf diesen Ergebnissen beruhen, nicht umgesetzt. Die Empfehlungen sprechen sich für ein organisiertes, qualitätsgesichertes Screening aus. Organisiertes Screening umfasst eine schriftliche Einladung aller Anspruchsberechtigten. Bei einer streng qualitätskontrollierten Durchführung der Untersuchungen und einer hochwertigen Dokumentation der Screening-Teilnahme und Ergebnisse haben sich Screening-Intervalle von 3 Jahren als ausreichend erwiesen. Für Einzelheiten siehe die S2-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe sowie der Deutschen STD-Gesellschaft.

5 Primärprävention

5.1 Impfstoffe/Impfanbieter

Als prophylaktische Impfstoffe zur Verhinderung der HPV-Infektion wurden bisher zwei Präparate formuliert und in klinischen Studien getestet. Sie basieren auf „Virus-like particles“ (VLP), leeren Virushüllen, die keine virale DNA enthalten, somit keine Infektion verursachen, aber das Immunsystem zur Bildung spezifischer Antikörper stimulieren können.

Der Impfstoff Gardasil® wurde von Merck entwickelt und wird in Deutschland von Sanofi Pasteur MSD (SPMSD) vertrieben. Gardasil® enthält 20 bis 40 μg VLP der in Hefe produzierten HPV-Typen 6, 11, 16, und 18, mit Aluminiumsalzen als Adjuvans. Es wird erwartet, dass durch Immunisierung 90 % der Genitalwarzen und 70 % der Zervixkarzinome zu verhindern sind.

Untersucht wurde die Prävention von HPV-induzierten intraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN), Vulva (VIN) und Vagina (VAIN).

Gardasil® wurde im September 2006 von der EMEA (European Medicines Agency) für die Staaten der Europäischen Union zugelassen und ist seit Oktober 2006 in Deutschland erhältlich [54]. Die Zulassung beruht auf Studiendaten zur Effektivität bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren und zur Immunogenität bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren [55, 56]. Gardasil® kann auch an Frauen höheren Alters verabreicht werden, da es keine Kontraindikationen gibt. Aufgrund der sehr guten Effektivitäts- und Sicherheitsdaten von Gardasil® wurde der Impfstoff von den Behörden im beschleunigten Verfahren zugelassen [54].

Ein bivalenter Impfstoff mit der Bezeichnung Cervarix® wurde von GlaxoSmithKline entwickelt. Er enthält jeweils 20 μg VLP der HPV-Typen 16 und 18 (hergestellt in Insektenzellen) und zusätzlich zu den Aluminiumsalzen das Adjuvans AS04 (3-deacyliertes Monophosphoryl-Lipid A, ein Zellwandbestandteil aus dem Bakterium Salmonella minnesota). Damit können höhere Antikörpertiter als durch Gardasil® induziert werden, wobei allerdings deren Bedeutung für einen besseren Impfschutz bisher noch nicht nachgewiesen wurde [57]. Cervarix® ist somit für die Prävention von HPV-16- und -18-induzierten Krebsvorstufen, Zervixkarzinomen und anderen HPV-16- und -18-assoziierten Tumoren entwickelt worden [57]. Eine Zulassung seitens der EMEA für die Staaten der Europäischen Union besteht seit September 2007.

5.1.1 Wirkmechanismus

Passive Immunisierungen in tierexperimentellen Systemen zeigten, dass der Transfer spezifischer Immunseren die Empfängertiere vor Infektionen mit PV schützt [58]. Impfungen mit den prophylaktischen HPV-VLP-Impfstoffen induzieren Serum-Antikörper, deren Titer mehr als 100fach über denen nach einer natürlichen Infektion liegen [55, 59]. Die Antikörper sind Virus-neutralisierend, das heißt, sie verhindern durch Bindung an die Viruskapside die Infektion der Epithelzellen.

Inwieweit auch das zelluläre Immunsystem mit CD4-Helferzellen und CD8-zytotoxischen T-Zellen eine Rolle für das immunologische Gedächtnis und die Verhinderung der Persistenz der Infektion spielen, ist bislang nicht geklärt. In den bisherigen Studien mit > 25 000 Probanden konnten bereits nach der ersten Immunisierung hohe Antikörpertiter bei allen Geimpften nachgewiesen werden.

5.1.2 Dosierung und Impfzeitpunkte

Die Impfung wird i. m. verabreicht, wobei 0,5 ml Impfstoff vollständig injiziert werden. Die Menge an Antigen in beiden Präparaten ist vergleichbar. Die Verabreichung einer höheren Dosis erzielte keine grundlegende Verbesserung der Immunantwort [60]. Beide Impfstoffe werden in jeweils 3 Dosen verabreicht. Es wird empfohlen, nach initialer Immunisierung nach etwa einem (Cervarix®) bzw. 2 (Gardasil®) sowie nach 6 Monaten den Impfzyklus zu vervollständigen. Auf jeden Fall sollte die zweite Dosis zwischen dem 2. und 6. Monat und die dritte innerhalb eines Jahres verabreicht werden.

Die STIKO hat im Epidemiologischen Bulletin Nr. 12 vom 23. März 2007 [61] ihre Empfehlung einer generellen Impfung aller Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren gegen HPV 16 und 18 ausgesprochen. Primäres Impfziel ist die Reduktion der Krankheitslast durch Gebärmutterhalskrebs und seiner Vorstufen. Die Impfung mit 3 Impfdosen sollte möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein.

Auch Frauen, die in diesem empfohlen Impfzeitraum keine Impfung erhalten haben, können von der Impfung profitieren. Die betreuenden Ärzte haben Nutzen und Risiko der Impfung zu prüfen und die Patientinnen auf der Basis der Impfstoffzulassung darauf hinzuweisen [61].

5.2 Primärprävention von CIN/Primärprävention von Vulva-Dysplasien

Zielpopulation (Mädchen/Frauen in der Adoleszenz/bereits Infizierte, Immunsupprimierte)

Die Zielpopulation der HPV-Vakzinierung ist im konsensuspflichtigen Abschnitt dieses Kapitels beschrieben.

Wirksamkeit CIN

Es erfüllen insgesamt neun Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, wobei es sich bei den Publikationen um sieben randomisierte, kontrollierte, klinische Studien [21, 55, 59, 62-65] sowie zwei Nachbeobachtungsstudien handelt [66, 67]. Alle neun Studien haben eine hohe methodische Qualität und wurden folglich mit einem Evidenzgrad A2 beurteilt. Somit ergibt sich ein Evidenzniveau 1.

Studien mit einem monovalenten Impfstoff (Gardasil®-Basisstudie)

Koutsky et al. [63] untersuchten die monovalente HPV-16-Impfung in Bezug auf die Wirksamkeit in einer multizentrischen Studie an einem Kollektiv von 2 392 Frauen (16–23 Jahre). Der mittlere Beobachtungszeitraum lag bei 17,4 Monaten nach letzter Impfung (Monat 6). Es traten insgesamt 53 Fälle einer CIN auf. Davon waren neun mit persistierender HPV-16-DNA assoziiert. Dabei handelte es sich um fünf Frauen mit histologisch gesicherter CIN 1 sowie vier Frauen mit einer CIN 2, alle Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen. Die restlichen 44 Fälle nachgewiesener CIN waren nicht mit HPV 16 assoziiert und traten zu gleichen Teilen in der Plazebo- sowie der Vakzinegruppe auf (jeweils 22). Eine Wirksamkeitsberechnung für die Vakzine in Bezug auf die Prophylaxe einer CIN erfolgte nicht.

Mao et al. [64] untersuchten in einer Studie mit 2 409 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren die Wirksamkeit der monovalenten HPV-16-Vakzine. Nach einem Beobachtungszeitraum von über 48 Monaten wurde bei 24 Frauen eine HPV-16-assoziierte CIN entdeckt (According-to-Protocol[ATP]-Analyse). Davon waren 14 Fälle eine CIN 1, sieben Fälle eine CIN 2 sowie sechs Fälle eine CIN 3. In der Intention-to-treat(ITT)-Analyse wurden 37 Fälle einer impfstofftypassoziierten CIN beschrieben (20 CIN 1, neun CIN 2 sowie acht CIN 3). Keine dieser Fälle war der Vakzinegruppe zuzuordnen, alle Frauen gehörten der Plazebogruppe an.

Die Effektivität der Vakzine in Bezug auf die Prävention HPV-16-assoziierter CIN errechnet sich somit auf 100 % (ATP 95% CI CIN 1: 71–100, CIN 2: 33–100, CIN 3: 18–100; ITT 95% CI CIN 1: 80–100, CIN 2: 50–100, CIN 3: 42–100) im Vergleich zu Plazebo.

Studien mit einem bivalenten Impfstoff (Cervarix®)

Harper et al. [59] führten eine multizentrische Phase-II-Studie mit dem bivalenten Impfstoff (HPV-16/18-L1-VLP) an 1 113 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren durch. Nach einem Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Monaten erfolgte die Auswertung in Hinblick auf das Neuauftreten einer CIN.

Es konnten insgesamt sieben Fälle einer CIN nachgewiesen werden, davon waren vier eine CIN 1 und drei eine CIN 2. Sechs Fälle, davon drei CIN 1 sowie drei CIN 2, traten in der Plazebogruppe auf, alle waren mit einer persistierenden HPV-16-Infektion assoziiert. Die vierte CIN 1 fand sich bei einer Frau in der Vakzinegruppe. Hier konnte eine Assoziation mit einer persistierenden HPV-51-Infektion nachgewiesen werden. Somit trat in der Vakzinegruppe keine CIN, die mit HPV 16 oder 18 assoziiert war, auf.

Eine Wirksamkeitsberechnung für die Vakzine in Bezug auf die Prophylaxe einer CIN erfolgte nicht.

Harper et al. [67] beobachteten aufbauend auf der oben genannten Studie 776 Frauen der Initialstudie bis zu 53 Monate nach. Hier konnten in der Plazebogruppe insgesamt 13 Fälle einer CIN nachgewiesen werden, davon acht CIN 1 sowie fünf CIN 2. In der Vakzinegruppe wurde keine CIN gefunden. Damit errechnet sich eine Effektivität der Vakzine im Vergleich zu Plazebo von 100 % (CIN 1: 95% CI 42,4–100, CIN 2: –7,7–100).

Paavonen et al. untersuchten den bivalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 in der vorläufigen Analyse einer laufenden multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie an 18 644 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren [65]. Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 14,8 Monaten konnte in 17 Fällen eine HPV-16/18-assoziierte CIN 2, bei 6 Frauen eine impfstofftyp-assoziierte CIN 3 nachgewiesen werden. Die überwiegende Mehrheit der Fälle war der Kontrollgruppe zuzuordnen (CIN 2: 16/7 838; CIN 3: 5/7 838). Jeweils ein Fall einer CIN 2 bzw. CIN 3 trat in der HPV-Vakzinegruppe auf (CIN 2 bzw. 3: 1/7 788). Damit errechnet sich eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter hochgradiger CIN von 90,4 % (95% CI: 53,4–99,3). In einer Post-hoc-Analyse ergab sich allerdings, dass die beiden Läsionen in der Impfstoffgruppe mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht durch einen der Impftypen (HPV 16) verursacht worden waren, da HPV 16 nur in einer Probe im Lauf des Follow-up dieser beiden Frauen, in allen anderen jedoch HPV 58 nachgewiesen wurde, sodass HPV 16 als transiente Infektion ohne kausale Beteiligung angesehen wurde. Unter diesen Bedingungen ergibt sich dann eine Wirksamkeit von 100 % [65].

Studien mit einem tetravalenten Impfstoff (Gardasil®)

Villa et al. [55] führten eine multizentrische Phase-II-Studie mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 an insgesamt 552 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren durch. Nach einem Beobachtungszeitraum von 36 Monaten traten insgesamt drei bzw. sieben Fälle (ATP bzw. ITT) einer CIN auf; alle waren der Plazebogruppe zuzuordnen.

Villa et al. [66] beobachteten aufbauend auf der oben genannten Studie 241 Frauen der Initialstudie über einen Zeitraum von fünf Jahren kontrolliert nach. Auch in dieser Verlängerungsphase traten keine neuen Fälle einer CIN auf. Alle drei bzw. sieben Fälle (ATP bzw. ITT) einer CIN 1–3 traten in der Plazebogruppe auf. Die Effektivität der Vakzine bezogen auf die Prävention HPV-6/11/16/18-assoziierter CIN beläuft sich somit auf 100 % (ATP 95% CI < 0,0–100,0; ITT 95% CI 30,8–100,0).

Garland et al. [62] führten eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie an 5 455 Frauen im Alter von 16 bis 24 Jahren mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 durch.

Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnte in 21 Fällen eine HPV-6/11/16/18-assoziierte CIN 2, in 17 Fällen eine impfstofftypassoziierte CIN 3 nachgewiesen werden. Alle Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen (CIN 2, ATP: 21/2 258; CIN 3, ATP: 17/2 258). Damit errechnet sich in der ATP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter hochgradiger CIN von 100 % (CIN 2, 95% CI: 81–100; CIN 3, 95% CI: 76–100). In der Studie von Garland et al. [62] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen untersucht, nämlich der „unrestricted susceptible population (USP)“ sowie an der ITT-Population: Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten 28 bzw. 24 Fälle einer impfstoffassoziierten CIN 2 bzw. CIN 3 auf. Auch diese Fälle waren alle der Plazebogruppe zuzuordnen (CIN 2: 28/2 684, CIN 3: 24/2 684). Damit errechnet sich auch in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN von 100 % (CIN 2, 95% CI: 86–100, CIN 3: 83–100).

In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 87 Fälle einer impfstoffassoziierten CIN 2 nachweisbar, davon 51 in der Plazebogruppe (51/2 732) sowie 36 in der Vakzinegruppe (36/2 723). Eine CIN 3 war in insgesamt 83 Fällen nachweisbar. 44 Fälle traten in der Plazebogruppe (44/2 732), 39 Fälle in der Vakzinegruppe auf (39/3 723). Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 2 von 30 % (95% CI: < 0–56), die Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 3 errechnet sich auf 12 % (95% CI: < 0–44). In Bezug auf die kumulative Inzidenz in dieser Gruppe fiel auf, dass diese in der Plazebogruppe kontinuierlich über die Zeit stieg. In der Vakzinegruppe zeichnete sich dagegen ein Plateau ab.

Garland et al. [62] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller CIN, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzine-Typen) sie ausgelöst wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 218 Fälle einer CIN 2 nachweisbar, davon 116 in der Plazebogruppe (116/2 732) sowie 102 in der Vakzinegruppe (102/2 723). Eine CIN 3 wurde in insgesamt 151 Fällen diagnostiziert: 72 Fälle in der Plazebogruppe (72/2 732) sowie 79 in der Vakzinegruppe (79/2 723). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer CIN 2 von 13 % (95% CI: < 0–34), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer CIN 3 von –9 % (95% CI: < 0–22).

In der Studie der FUTURE-II-Study-Group [21] wurden 12 167 Frauen in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie über einen Zeitraum von durchschnittlich 36 Monaten hinsichtlich der Wirksamkeit der tetravalenten Vakzine untersucht. Eine HPV-16/18-assoziierte CIN 2 war nach diesem Zeitraum in 28 Fällen nachweisbar. Alle Fälle traten in der Plazebogruppe auf (28/5 260). Eine CIN 3 war in 30 Fällen nachweisbar, wobei eine Frau in der Vakzinegruppe betroffen war (1/5 305). Wie oben bei der Studie mit dem bivalenten Impfstoff beschrieben [65], ist auch diese Läsion sehr wahrscheinlich nicht durch einen im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen bedingt [21]. Die restlichen Diagnosen einer CIN 3 (29/5 260) betrafen Frauen, die der Plazebogruppe zuzuordnen waren.

In der ATP-Analyse errechnet sich die Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 2 damit auf 100 % (95% CI: 86–100). In Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 3 errechnet sich eine Effektivität von 97 % (95% CI: 79–100) bzw. 100 % bei Berücksichtigung der einen, sehr wahrscheinlich nicht durch HPV 16 bedingten Läsion in der Vakzinegruppe. In der FUTURE-II-Studie [21] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen untersucht: an USP sowie an der ITT-Population.

Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 86 Fälle einer HPV-16/18-assoziierten CIN 2 oder CIN 3 auf. Davon traten eine CIN 2 (1/5 865) bzw. zwei CIN 3 (2/5 865) in der Vakzinegruppe auf. Die übrigen Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen (CIN 2: 40/5 863, CIN 3: 43/5 863). Damit errechnet sich in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens HPV-16/18-assoziierter CIN 2 von 97 % (95% CI: 85–100). Die Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens HPV-16/18-assoziierter CIN 3 errechnet sich auf 95 % (95% CI: 82–99).

In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 137 Fälle einer impfstoffassoziierten CIN 2 nachweisbar, davon 96 in der Plazebogruppe (96/6 080) sowie 41 in der Vakzinegruppe (41/6 087). Eine CIN 3 war in insgesamt 161 Fällen nachweisbar. 104 Fälle traten in der Plazebogruppe (104/6 080), 57 Fälle in der Vakzinegruppe auf (57/6 087). Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 2 von 57 % (95% CI: 38–71), die Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 3 errechnet sich auf 45 % (95% CI: 23–61).

In der FUTURE-II-Studie [21] wurde darüber hinaus in einer zweiten ITT-Population die Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller CIN, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzine-Typen) sie ausgelöst wurden, untersucht. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 341 Fälle einer CIN 2 nachweisbar, davon 192 in der Plazebogruppe (192/6 080) sowie 149 in der Vakzinegruppe (149/6 087). Eine CIN 3 wurde in insgesamt 288 Fällen diagnostiziert: 161 Fälle in der Plazebogruppe (161/6 080) sowie 127 in der Vakzinegruppe (127/6 087). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer CIN 2 von 22 % (95% CI: 3–38), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer CIN 3 von 21 % (95% CI: < 0–38).

Wirksamkeit Vulva-Dysplasie

Es erfüllten zwei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie [62, 68]. Beide Studien wurden mit einem Evidenzgrad A2 bewertet, wobei die Studie von Joura et al. [68] als kombinierte Analyse dreier multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Studien die Studie von Garland et al. mit einschließt. Somit ergibt sich ein Evidenzniveau 2.

Studien mit einem tetravalenten Impfstoff (Gardasil®)

Garland et al. [62] führten eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 an 5 455 Frauen im Alter von 16 bis 24 Jahren durch. In dieser Studie wurden in der Auswertung die VIN und VAIN zusammengefasst.

Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnte in je neun Fällen eine HPV-6/11/16/18-assoziierte VIN/VAIN 1 bzw. eine höhergradige VIN/VAIN (2/3) nachgewiesen werden. Alle Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen (ATP: 9/2 279). Damit errechnet sich in der ATP-Analyse eine Effektivität von 100 % (95% CI: 49–100) bezogen auf die Prävention des Neuauftretens aller Grade impfstoffassoziierter VIN und VAIN.

In der Studie von Garland et al. [62] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen untersucht: An der USP- sowie an der ITT-Population. Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten 13 bzw. 12 Fälle von impfstoffassoziierten VIN/VAIN 1 bzw. VIN/VAIN 2/3 auf. Dabei war die große Mehrheit der Plazebogruppe zuzuordnen (jeweils 11/2 684). In zwei Fällen der Vakzinegruppe trat im Verlauf der Studie eine impfstoffassoziierte VIN/VAIN Grad 1 (2/2 667), bei einer Frau eine höhergradige VIN/VAIN auf (1/2 667). Damit errechnet sich in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 1 von 82 % (95% CI: 16–98), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 2/3 von 91 % (95% CI: 37–100).

In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 22 Fälle einer impfstoffassoziierten VIN/VAIN Grad 1 nachweisbar, davon 16 in der Plazebogruppe (16/2 732) sowie sechs in der Vakzinegruppe (6/2 723). Eine höhergradige VIN/VAIN wurde in insgesamt 18 Fällen diagnostiziert: 13 Fälle in der Plazebogruppe (13/2 732) sowie fünf in der Vakzinegruppe (5/2 723). Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 1 von 63 % (95% CI: < 0–88), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 2/3 von 62 % (95% CI: < 0–89).

Garland et al. [62] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller VIN und VAIN, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzine-Typen) sie ausgelöst wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 100 Fälle einer VIN/VAIN Grad 1 nachweisbar, davon 55 in der Plazebogruppe (55/2 732) sowie 45 in der Vakzinegruppe (45/2 723). Eine höhergradige VIN/VAIN wurde in insgesamt 40 Fällen diagnostiziert: 23 Fälle in der Plazebogruppe (23/2 732) sowie 17 in der Vakzinegruppe (17/2 723). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer VIN/VAIN Grad 1 von 18 % (95% CI: < 0–46), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer VIN/VAIN Grad 2/3 von 26 % (95% CI: < 0–63).

Joura et al. [68] führten eine kombinierte Analyse dreier multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-III-Studien, die den tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 an 18 174 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren untersuchten, durch.

Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnte in acht Fällen eine HPV-16/18-assoziierte VIN 2/3 bzw. in sieben Fällen eine VAIN 2/3 nachgewiesen werden. Alle Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen (ATP, VIN 2/3: 8/7 785, VAIN 2/3: 7/7 785). Damit errechnet sich in der ATP-Analyse eine Effektivität von 100 % (95% CI: 72–100) bezogen auf die Prävention des Neuauftretens höhergradiger impfstoffassoziierter VIN/VAIN.

In der Studie von Joura et al. [68] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen (USP und ITT) untersucht. Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten 21 bzw. 9 Fälle einer impfstoffassoziierten VIN 2/3 bzw. VAIN 2/3 auf. Dabei war die große Mehrheit der Plazebogruppe zuzuordnen (VIN 2/3: 20/8 774, VAIN 2/3: 9/8 774). Bei einer Frau der Vakzinegruppe trat im Verlauf der Studie eine impfstoffassoziierte VIN 2/3 auf (1/8 757), eine höhergradige VAIN trat in dieser Gruppe bei keiner der Frauen auf. Damit errechnet sich in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter höhergradiger VIN und VAIN von 97 % (95% CI: 79–100).

In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 29 Fälle einer impfstoffassoziierten VIN 2/3 nachweisbar, davon 21 in der Plazebogruppe (21/9 087) sowie 8 in der Vakzinegruppe (8/9 087). Eine VAIN 2/3 wurde in insgesamt 13 Fällen diagnostiziert: 11 Fälle in der Plazebogruppe (11/9 087) sowie zwei in der Vakzinegruppe (2/9 087). Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN 2/3 von 71 % (95% CI: 37–88).

Joura et al. [68] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller höhergradiger VIN und VAIN, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzine-Typen) sie ausgelöst wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 49 Fälle einer VIN 2/3 nachweisbar, davon 33 in der Plazebogruppe (33/9 087) sowie 16 in der Vakzinegruppe (16/9 087). Eine höhergradige VAIN wurde in insgesamt 33 Fällen diagnostiziert: 21 Fälle in der Plazebogruppe (21/9 087) sowie 12 Fälle in der Vakzinegruppe (12/9 087). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer VIN/VAIN 2/3 von 49 % (95% CI: 18–69).

Impfschutz – Impfdauer – Erfolgskontrolle

Ein annähernd 100%iger Impfschutz vor der Entwicklung von HPV 16 oder HPV 18 verursachten CIN wurde bei Frauen festgestellt, die zum Zeitpunkt der vollständigen Immunisierung, das heißt nach den 3 Impfdosen, negativ für die HPV-Impfgenotypen waren (sowohl in der PCR als auch seronegativ) [21]. Ein teilweiser Impfschutz von 44 % wurde bereits nach Gabe von mindestens einer Impfdosis an Frauen ohne Berücksichtigung des HPV-Status beobachtet.

Der Schutz vor Impftyp-assoziierter VIN/VAIN liegt bei prophylaktischer Gabe ebenfalls bei 100 %. Ohne Berücksichtigung des HPV-Status bei Studienbeginn sank dieser Effekt auf 71 % in Bezug auf die Prävention von Impftyp-assoziierter VIN/VAIN Grad 2/3. Alle VIN/VAIN-1-Läsionen ließen sich unabhängig vom HPV-Typ in 18 %, die VIN/VAIN 2/3 in 26 % verhindern.

Die Dauer des Impfschutzes für eine 100%ige Effektivität beträgt derzeit 5 Jahre. Für einen längeren Zeitraum liegen noch keine Daten vor. Die Probandinnen aus den initialen Effektivitätsstudien werden weiter beobachtet, um die Dauer des Impfschutzes festzustellen. Anwendungsstudien in verschiedenen Ländern werden diese Frage untersuchen.

Für die serologische Testung des Impferfolgs fehlen diagnostische Testsysteme. Bisher wurden die serologischen Daten mit In-house-Testsystemen der Entwickler gemessen. In den Effektivitätsstudien hatten alle Vakzinierten primär hohe Antikörpertiter erreicht, sodass mit dem Auftreten einer großen Zahl von Impfversagern nicht zu rechnen ist. Es gibt noch keine Daten zur minimalen protektiven Titerhöhe, bei der eine Wiederholungsimpfung nötig wird. Während bei HPV 6, 11 und 16 die Seropositivität über 96 % lag, war bei HPV 18 der Titer 2 Jahre nach der Gardasil®-Impfung nur in 68 % noch nachweisbar, trotzdem wurde die volle Wirksamkeit belegt [21]. Daher erscheint eine Antikörpertiterkontrolle zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht sinnvoll (siehe auch Kapitel 2.4 Testverfahren).

Kreuzprotektion

Die natürlich induzierten Antikörper gegen einen HPV-Typ reagieren nicht oder nur sehr schwach mit den Kapsiden anderer HPV-Typen [69]. Nach Impfung sind die Antikörpertiter jedoch erheblich höher als nach natürlicher Infektion. Es wurde auch gezeigt, dass die induzierten Antikörper teilweise kreuzneutralisierend und kreuzprotektiv [67] wirken.

Kreuzbindung oder Kreuzreaktion wurde mit Seren von Probandinnen, die mit Gardasil® geimpft worden waren, gezeigt. Diese Seren enthielten Antikörper die, wenn auch weniger effektiv, an die Kapside der mit HPV 16 und 18 nahe verwandten HPV-Typen HPV 31, 45, 52 und 58 binden. In einem Pseudovirionen-Neutralisationstest konnte in vitro gezeigt werden, dass diese Kreuzreaktion auch die Infektiosität reduziert [70]. Daher könnten die Impfstoffe einen breiteren Schutz als nur gegen die Impfstofftypen bieten.

Eine teilweise Kreuzprotektion über die Impfgenotypen HPV 16 und HPV 18 hinaus konnte für nahe verwandte Genotypen HPV 31 und HPV 45 in der Phase-II-Studie mit Cervarix® belegt werden [67]. Die Effektivität betrug 50 % bzw. 90 %. Unterstützt werden diese Daten durch serologische Untersuchungen zur kreuzneutralisierenden Wirkung der spezifischen induzierten Antikörper. In der Phase-III-Studie von Paavonen et al. [65] zeigte sich eine Effektivität bezüglich der Verhinderung einer sechsmonatigen Persistenz der HPV-Typen 45, 31, 33 und 52 von 59,9 %, 36,1 %, 36,5 % und 31,6 %.

Wesentliche Gegenanzeigen/Anwendungsbeschränkungen

In der Zulassung für Gardasil® wie auch Cervarix® werden keine spezifischen Gegenanzeigen für die HPV-Impfung angegeben [71, 72]. Die Impfung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da noch keine ausreichenden Daten vorliegen, die die Unbedenklichkeit belegen. Während der Effektivitätsstudien traten Schwangerschaften bei Probandinnen auf, aus deren Ausgang kein Hinweis auf eine mangelnde Sicherheit abgeleitet werden kann. Stillenden Frauen können die HPV-Impfstoffe verabreicht werden.

Immunsupprimierte Personen haben ein deutlich höheres Risiko einer persistierenden HPV-Infektion und der Entwicklung von Dysplasien. Die HPV-Impfung von immunsupprimierten Personen, wie beispielsweise Transplantatempfängern oder HIV-Positiven, wird erst in Studien evaluiert. Derzeit liegen noch keine ausreichenden Daten vor. Eine Aussage zur Sicherheit des Impfstoffs bei diesen Risikogruppen, die von der Impfung profitieren könnten, kann noch nicht gemacht werden. Aufgrund der Natur des Impfstoffs als rekombinant hergestellte Vakzine, kann man aber von einem guten Sicherheitsprofil auch bei dieser Patientengruppe ausgehen.

Praktikabilität

Das Impfschema einer Dreifachimpfung innerhalb von 6 bis 12 Monaten entspricht anderen Impfstrategien. Ein Problem ist die Altersgruppe der Jugendlichen, die für Arztbesuche und Impfungen oft nicht erreichbar sind. Eine Kombination mit anderen Impfungen (z. B. Hepatitis B) ist möglich und sollte in Betracht gezogen werden. Hierzu laufen weitere Studien. Die zeitgleiche Gabe von Gardasil® mit einem rekombinanten Hepatitis-B-Impfstoff (an unterschiedlichen Injektionsstellen) beeinflusste die Immunantwort auf die HPV-Typen nicht; die Seroprotektionsraten für Hepatitis B waren nicht beeinträchtigt. Die zeitgleiche Gabe von Gardasil® mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht. Für Cervarix® liegen noch keine Daten vor.

Kosten

Mit der Veröffentlichung der STIKO-Empfehlung vom 23. März 2007 werden alle gesetzlichen Krankenkassen die Kosten der Impfung für die empfohlene Altersgruppe der Mädchen von 12 bis 17 Jahre übernehmen. Krankenkassen können die Impfung für weitere Altersgruppen finanzieren.

Gesundheitsökonomische Aspekte HPV-assoziierter Krankheitsbilder

Bisher liegen nur wenige Untersuchungen zu den volkswirtschaftlichen Kosten HPV-assoziierter Krankheiten in Deutschland vor. In zwei repräsentativen Studien wurden die direkten und indirekten Kosten der Behandlung von Condylomata acuminata sowie der Abklärung auffälliger Vorsorgebefunde der Gruppen Pap III, IIID und IVa erfasst. Die hieraus abgeleiteten jährlichen Kosten für das deutsche Gesundheitssystem beliefen sich auf etwa 45 Mio. Euro für die Behandlung von Kondylomen und 150 Mio. Euro für das Management auffälliger Vorsorgebefunde, bei Berücksichtigung von Arbeitsausfällen summierten sich die Kosten auf mehr als 300 Mio. Euro [73].

Diese Daten erlauben keine Bewertung der Kosteneffizienz einer HPV-Impfung, sie belegen aber die erheblichen volkswirtschaftlichen Kosten, die im derzeitigen Gesundheitssystem durch die Behandlung und Prävention HPV-bedingter Krankheitsbilder entstehen.

In einer vor kurzem durchgeführten Kosteneffektivitätsanalyse für Deutschland konnte eine Kosteneffektivität der HPV-6/11/16/18-Impfung gegenüber einem alleinigen Krebsfrüherkennungsprogramm gezeigt werden. Die Kosteneffektivität ergab sich durch die Reduktion von Krebsvorstufen, abklärungsbedürftigen Vorsorgeabstrichen und auch Kondylomen [74]. Bei einer Durchimpfungsrate von 100 % beträgt die Kosteneffektivitätsrelation 12 076 Euro/QALY, was als sehr kosteneffektiv gilt.

Einfluss auf die Krebsfrüherkennung (Sekundärprävention)

Mit der Verfügbarkeit des HPV-Impfstoffs stehen zur Prävention des Zervixkarzinoms nun zwei Instrumente bereit: die primäre Prävention durch Vakzination und die sekundäre Prävention durch Früherkennung. Die Wirksamkeit und Kosteneffektivität der Prävention des Zervixkarzinoms wird davon abhängen, ob es gelingt, ein integriertes Konzept für beide Ansätze zu entwickeln.

Zunächst hat die Impfung zwar wenig Einfluss auf das Früherkennungsprogramm, da sie in erster Linie für Mädchen und junge Frauen in einem Alter angeboten wird, in dem noch keine Früherkennung betrieben wird, und das Früherkennungsprogramm Frauen anspricht, die zum größten Teil nicht geimpft sind.

Eine Interaktion wird jedoch in einigen Jahren beginnen und in dem Maße zunehmen, wie die Geburtsjahrgänge, denen die Impfung zuteil wurde, in den Altersbereich des Früherkennungsprogramms hineinwachsen. Da der Impfstoff nur zwei onkogene HPV-Typen betrifft, ist der präventive Effekt hinsichtlich des Zervixkarzinoms nur unvollständig und beträgt in Deutschland etwa bis 70 %. Als Alternative zur Früherkennung käme die Impfung allenfalls dann in Frage, wenn die Protektion eines in Zukunft vielleicht verfügbaren HPV-Impfstoffs in die Nähe des durch Früherkennung erreichbaren Werts von etwa 90 % Reduktion der Zervixkarzinominzidenz käme.

Unter den gegebenen Bedingungen wird es in einigen Jahren daher darauf ankommen, die geimpften Frauen davon zu überzeugen, trotz Impfung wegen der nur begrenzten Protektion regelmäßig an der Früherkennung teilzunehmen. Ob sie dies tatsächlich tun, ist unter den bestehenden Konzepten für die Zervixkarzinomfrüherkennung in Deutschland allerdings kaum feststellbar und sollte Anlass zu Überlegungen über geeignete Modifikationen geben.

Bleibt das Programm in seiner bisherigen Form bestehen und nehmen die geimpften Frauen an den jährlichen Untersuchungen teil, dann ist in dieser Personengruppe die Prävalenz von Dysplasien aufgrund der gegebenen Protektion deutlich vermindert und damit auch der positive Vorhersagewert der Untersuchung deutlich geringer. Das impliziert, dass der Anteil der falsch-positiven Befunde unter den positiven Befunden bei den Geimpften besonders hoch ist. Mit den mit einem positiven Früherkennungsbefund einhergehenden psychischen Belastungen, die unter den Geimpften vielleicht umso stärker ausfallen, je mehr sie auf die Impfung vertraut haben, muss dann unter diesem Aspekt auch ein Nutzen der HPV-Testung untersucht werden.

Das bestehende Früherkennungsprogramm hat für die Geimpften also zur Folge, dass die unerwünschten Nebenwirkungen für sie an relativem Gewicht im Vergleich zum Nutzen zunehmen, das heißt, das Programm verliert mit zunehmender Impfteilnahme an Effektivität und deshalb auch an Attraktivität für die Zielbevölkerung. Auch diesbezüglich sind daher entsprechende konzeptionelle Überlegungen angezeigt. Die Einführung von Screeningregistern und einer Registrierungspflicht für die Impfung wären erste rasch einzuleitende Schritte in diese Richtung.

Da etwa 30 % aller Zervixkarzinome durch die Impfung nicht verhindert werden können, sollten geimpfte wie ungeimpfte Frauen weiterhin an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen.

Zusammenfassende Beurteilung

Bezogen auf die CIN erfüllten insgesamt neun Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie und konnten somit für die Wirksamkeitsanalyse herangezogen werden. Alle neun Studien wurden mit einem Evidenzgrad A2 bewertet. Daraus ergibt sich ein Evidenzniveau 1. Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Impfung gegenüber VIN/VAIN erfüllten zwei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, wobei eine Studie die andere mit einschließt. Somit ergibt sich für die VIN/VAIN ein Evidenzniveau 2.

Die HPV-Impfung zeigt bei beiden Impfstoffen bei Frauen von 16 bis 23 (25) Jahren eine Verminderung des Auftretens von CIN-Läsionen bei einem sehr guten Sicherheitsprofil (Evidenzniveau 1). Die Impfung hat das Potenzial, mehr als 70 % der Gebärmutterhalskrebsfälle zu verhindern. Es gibt keine Gegenanzeigen.

Das verminderte Auftreten von VAIN/VIN wurde bislang nur in den oben genannten Studien mit dem tetravalenten Impfstoff als Endpunkt gezeigt. In diesen kommt es zu einer signifikanten Verminderung des Auftretens von VAIN/VIN-Läsionen. Die Impfung hat das Potenzial, etwa 40% der invasiven Vaginal- und Vulvakarzinome zu verhindern [75].

CIN

  • Die Wirksamkeit der Impfung hinsichtlich der Verhinderung der HPV-16/18-positiven Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs (CIN) ist bei HPV-16/18-negativen Frauen überzeugend belegt (Evidenzniveau 1). Die Datenlage bezüglich der Wirksamkeit und der Verträglichkeit beruht auf Studien bei 15- bis 25-Jährigen. Die Impfung sollte jedoch bereits im Alter zwischen 9 und 17 Jahren erfolgen und möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr vollständig (3 Dosen) abgeschlossen sein.

    Für einen frühen Beginn sprechen:

    • Geringeres Risiko einer bereits erfolgten HPV-Exposition (Kohabitarche)
    • Höhere Immunogenität bei Jüngeren sowie kein Hinweis auf schlechtere Verträglichkeit
    • Erreichbarkeit der Zielgruppe (Impfschemakompatibilität)
  • Mädchen/Frauen über 17 Jahre

    Bei Mädchen/Frauen über 17 Jahre sollte in einem individuellen Gespräch die Nutzen-Risiko-Kosten-Abwägung diskutiert werden und auf dieser Basis eine Entscheidungsfindung erfolgen. Mit steigendem Alter bzw. der Anzahl und dem Sexualverhalten der Partner erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion, damit verringert sich der erwartete Nutzen der Impfung. Eine eindeutige und allgemeine Empfehlung kann für diese Gruppe nicht gegeben werden.

  • Frauen mit CIN und Zervixkarzinom

    Zur Behandlung bereits bestehender CIN oder ICC ist eine Impfung nutzlos.

  • Männer/männliche Jugendliche

    Falls durch die Vakzinierung von weiblichen Adoleszenten eine hohe Durchimpfungsrate zur Erzielung einer Herdenimmunität erreicht wird, besteht keine Notwendigkeit der Impfung von männlichen Jugendlichen zur Verhinderung von CIN.

VIN/VAIN

Analog zu den Ergebnissen bei der CIN wirkt der Impfstoff auch präventiv bei Impftyp-assoziierten VIN/VAIN. Die für die CIN gültigen Aussagen zur HPV-Impfung können auch für die VAIN- und VIN-Prävention übernommen werden.

5.3 Primärprävention von Genitalwarzen

Zielpopulation

Die meisten Studien, die die Wirksamkeit der tetravalenten Impfung untersuchten, wurden an Mädchen/Frauen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren durchgeführt. Somit können als allgemeine temporäre Zielgruppen zunächst die präadoleszenten Mädchen genannt werden. Zusätzlich zu den Studien, die nur Mädchen mit einschließen, gibt es auch neuere Veröffentlichungen, bei denen im Rahmen von Studien Jungen geimpft wurden [56] und bei denen bei beiden Geschlechtern eine hohe Wirksamkeit gezeigt werden konnte.

Wirksamkeit Genitalwarzen

Es erfüllten drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie [55, 62, 66]. Dabei handelt es sich um zwei Initialstudien [55, 62] sowie eine Nachbeobachtungsstudie [66], die einen Teil der Studienpopulation der Vorgängerstudie umfasst. Alle drei Studien wurden mit einem Evidenzgrad A2 bewertet. Somit ergibt sich ein Evidenzniveau 1.

Studien mit einem tetravalenten Impfstoff (Gardasil®)

Villa et al. [55] führten eine multizentrische Phase-II-Studie an insgesamt 552 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 im Vergleich zu Plazebo durch. Bezogen auf das Neuauftreten von Genitalwarzen wurde in dieser Studie die Inzidenz extragenitaler Läsionen erfasst. Darunter wurden Condylomata acuminata, VIN und VAIN zusammengefasst. Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 30 Monaten war bei insgesamt drei bzw. vier Frauen (ATP: 3/233; ITT: 4/261) eine extragenitale Läsion nachzuweisen, alle waren der Plazebogruppe zuzuordnen. Eine weitere Differenzierung der extragenitalen Läsionen wurde nicht durchgeführt. Aufgrund der kleinen Fallzahlen wurde kein statistischer Test durchgeführt.

Villa et al. [66] führten mit 241 Frauen der Initialstudie eine Nachbeobachtungsstudie über einen Zeitraum von fünf Jahren durch. Auch in dieser Verlängerungsperiode traten keine neuen Fälle extragenitaler Läsionen bei den Frauen der Vakzinegruppe auf. In der Plazebogruppe kam es bei 3 von 233 Patientinnen (ATP) bzw. bei 4 von 261 Patientinnen (ITT) zum Auftreten von Kondylomen. Aufgrund der kleinen Fallzahlen wurden für die statistische Auswertung Kondylome und CIN-1- bis -3-Läsionen zusammengefasst. Für die Vakzine ergab sich damit eine Effektivität bezogen auf die Prävention der HPV-6/11/16/18-assoziierten extragenitalen Infektionen von 100 % (95% CI: 55,3–100).

Garland et al. [62] führten eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie mit 5 455 Frauen im Alter von 16 bis 24 Jahren mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 durch. Neben dem Neuauftreten von CIN, VIN und VAIN wurde auch die Inzidenz von Genitalwarzen in dieser Studienpopulation untersucht.

Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnten bei 48 Frauen HPV-6/11/16/18-assoziierte Genitalwarzen nachgewiesen werden. Alle Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen (ATP: 48/2 279). Damit errechnet sich eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter Genitalwarzen in der ATP-Analyse von 100 % (95% CI: 92–100). In der Studie von Garland et al. [62] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen (USP und ITT) untersucht. Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten 70 Fälle von impfstoffassoziierten Genitalwarzen auf. Dabei war die große Mehrheit der Plazebogruppe zuzuordnen (67/2 684). Bei insgesamt drei Frauen der Vakzinegruppe (3/2 667) traten im Verlauf der Studie impfstoffassoziierte Genitalwarzen auf. Damit errechnet sich in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter Genitalwarzen von 96 % (95% CI: 86–99).

In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 107 Fälle von impfstoffassoziierten Genitalwarzen nachweisbar, davon 86 in der Plazebogruppe (86/2 732) sowie 21 in der Vakzinegruppe (21/2 723). Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter Genitalwarzen von 76 % (95% CI: 61–86). In Bezug auf die kumulative Inzidenz in dieser Gruppe fiel auf, dass diese in der Plazebogruppe kontinuierlich über die Zeit stieg. In der Vakzinegruppe zeichnete sich dagegen ein Plateau ab.

Garland et al. [62] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller anogenitalen Läsionen, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzine-Typen) sie ausgelöst wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 166 Fälle von Genitalwarzen nachweisbar, davon 111 in der Plazebogruppe (111/2 732) sowie 55 in der Vakzinegruppe (55/2 723). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens von Genitalwarzen von 51 % (95% CI: 32–65).

Impfschutz – Impfdauer – Erfolgskontrolle

Über die Dauer des Impfschutzes und die damit verbundenen Impfkontrollen lässt sich zum heutigen Datum noch keine definitive Aussage machen.

Es konnte gezeigt werden, dass eine Vakzinierung mit HPV-VLP die Bildung neutralisierender Antikörper induziert und die Titer 100- bis 1 000fach höher sind als in der Kontrollgruppe [55, 59, 63, 64, 66, 67, 76]. Villa und Mitarbeiter maßen in ihren Studien die Antikörpertiter (geometrische Mittelwerte, GMT) gegen alle vier in der Impfung enthaltene Typen. Es zeigte sich ein deutlicher Titeranstieg in der Vakzinegruppe nach Vollendung der Impfung. Die erste Messung im Monat 7 ergab dabei deutlich höhere Werte als in der Kontrollgruppe (Frauen mit natürlicher Seropositivität).

Die volle Wirksamkeit der Gardasil®-Impfung wurde belegt, wobei die Seropositivität zwei Jahre nach der Impfung für HPV 6, 11 und 16 bei über 96 % lag, während der Titer bei HPV 18 in 68 % noch nachweisbar war [21]. Daten von Block und Mitarbeitern zeigen, dass die Impfung von 10- bis 15-jährigen Mädchen und Jungen mit der HPV-6/11/16/18-L1-VLP-Vakzine zu hohen Titern HPV-typspezifischer, neutralisierender Antikörper bei beiden Geschlechtern führt [56]. Dies deutet darauf hin, die präventive HPV-6/11/16/18-Impfung in der allgemeinen Bevölkerung geschlechtsneutral einzuführen, sofern auch laufende klinische Untersuchungen zur Prävention von Condylomata acuminata bei männlichen Jugendlichen erfolgreich verlaufen.

Wesentliche Gegenanzeigen/Anwendungsbeschränkungen

Es gelten die allgemeinen Anwendungsbeschränkungen und Gegenanzeigen, wie in der Produktinformation sowie auf der Seite 134 und ab den Seiten 138 und 141 der Leitlinie beschrieben.

Praktikabilität

Die tetravalente Impfung wird einmal initial, dann im Abstand von 2 und 6 Monaten jeweils noch einmal intramuskulär verabreicht. Damit ist der Aufwand für Arzt und Patient als gering und die Praktikabilität der Impfung als gut einzuschätzen.

Kosten

Genitalwarzen sind sehr häufige Erkrankungen. In den USA und in Europa werden Warzen des Genitoanalbereichs bei etwa 1 % der sexuell aktiven Erwachsenen zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr nachgewiesen. Untersuchungen der letzten Jahre zeigen, dass die Häufigkeit weiter steigt. Verschiedene teils zeit-, teils kostenintensive therapeutische Verfahren stehen zur Verfügung [77]. Nach Untersuchungen von Gieseking (2005) [78] geht die Behandlung von Genitalwarzen in Deutschland mit erheblichen Kosten für die Gesellschaft einher. Die durchschnittlichen Gesamtkosten belaufen sich auf 733 Euro und 1 370 Euro für rezidivierende und persistierende Fälle. Bei neu aufgetretenen Genitalwarzen fallen etwa 378 Euro an. Die Gesamtkosten durch Genitalwarzen in Deutschland pro Jahr werden auf 50 Mio. Euro geschätzt.

In einer Kosteneffektivitätsanalyse für Deutschland wurde eine Kosteneffektivität der HPV-6/11/16/18-Impfung durch die Reduktion von Krebsvorstufen, abklärungsbedürftigen Vorsorgeabstrichen und auch Kondylomen gegenüber einem alleinigen Krebsfrüherkennungsprogramm festgestellt. In einer Kohorte von 400 064 12-jährigen Mädchen würden bei alleinigem Krebsfrüherkennungsprogramm 41 257 Fälle von Genitalwarzen auftreten. Die Einführung der HPV-6/11/16/18-Impfung würde 36 815 Fälle von Genitalwarzen verhindern [74].

Bei einer Durchimpfungsrate von 100 % beträgt die Kosteneffektivitätsrelation 12 076 Euro/QALY, was als sehr kosteneffektiv gilt.

Einfluss auf Sekundärprävention

Eine routinemäßig durchgeführte Vorsorgeuntersuchung, ähnlich dem Pap-Abstrich zur Zervixkarzinomvorsorge gibt es zur Früherkennung von Genitalwarzen nicht. Somit ist hier keine Aussage möglich.

Zusammenfassende Beurteilung

Es erfüllten insgesamt drei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie. Alle Studien wurden mit einem Evidenzgrad A2 bewertet. Daraus ergibt sich ein Evidenzniveau 1.

Zur Wirksamkeit der tetravalenten Impfung zur Verhinderung von Genitalwarzen bei weiblichen Minderjährigen und jungen Frauen liegen somit ausreichende Daten vor. Im Rahmen der durchgeführten Studien gibt es Hinweise darauf, dass bei weiblichen Minderjährigen/jungen Frauen die tetravalente Impfung auch gegen Genitalwarzen wirksam ist. Trotz fehlender klinischer Studien bei Mädchen im Alter von 9 bis 16 Jahren ist aufgrund überzeugender immunologischer Daten eine Impfung dieser Altersgruppe zum Schutz vor Condylomata acuminata dringend zu empfehlen.

Bei Männern wurde eine Immunogenität des tetravalenten Impfstoffs gezeigt, Daten zur klinischen Wirksamkeit liegen bislang nicht vor. Mit Ergebnissen laufender Studien wird in einigen Monaten gerechnet.

Genitalwarzen

  • Die Wirksamkeit der Impfung hinsichtlich der Verhinderung der ganz überwiegend HPV-6/11-enthaltenden Genitalwarzen (Condylomata acuminata) ist bei HPV-6/11-negativen Frauen überzeugend belegt (Evidenzniveau 1). Die Datenlage bezüglich der Wirksamkeit und der Verträglichkeit beruht auf Studien bei 15- bis 25-Jährigen. Die Impfung mit dem HPV-6- und -11-enthaltenden Impfstoff sollte jedoch bereits zwischen 9 und 17 Jahren erfolgen und möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr vollständig (3 Dosen) abgeschlossen sein.

    Für einen frühen Beginn sprechen:

    • Geringeres Risiko einer bereits erfolgten HPV-Exposition (Kohabitarche)

    • Höhere Immunogenität bei Jüngeren sowie kein Hinweis auf schlechtere Verträglichkeit

    • Erreichbarkeit der Zielgruppe (Impfschemakompatibilität)

  • Mädchen/Frauen über 17 Jahre

    Bei Mädchen/Frauen über 17 Jahre sollte in einem individuellen Gespräch die Nutzen-Risiko-Kosten-Abwägung diskutiert werden, und auf dieser Basis eine Entscheidungsfindung erfolgen. Mit steigendem Alter bzw. der Anzahl und dem Sexualverhalten der Partner erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion, damit verringert sich der erwartete Nutzen der Impfung. Eine eindeutige und allgemeine Empfehlung kann für diese Gruppe nicht gegeben werden.

  • Männer/männliche Jugendliche

    Bisher fehlen Ergebnisse zur Wirksamkeit aus klinischen Untersuchungen.

    Der Wirksamkeitsnachweis ist eine Voraussetzung für die Empfehlung der Impfung männlicher Jugendlicher.

5.4 Primärprävention anderer HPV-assoziierter Läsionen

Alle bisher beschriebenen Fälle von Larynxpapillomen sind durch HPV 6 bzw. HPV 11 bedingt. Diese häufig rezidivierende Erkrankung ist sehr therapieresistent und die Patienten müssen häufig mehrfach in Vollnarkose operiert werden. Die geschätzte Inzidenz liegt zwischen 0,6 und 4 Fällen/100 000 und ist damit über 100-mal geringer als die der ebenfalls durch HPV-6/11-induzierten Condylomata acuminata. Etwa die Hälfte der Fälle tritt bei Kleinkindern auf und wird so aufgrund der jetzigen Impfstrategie nicht verhindert. Neugeborene von Frauen mit Condylomata acuminata in der Schwangerschaft haben zwar ein erhöhtes Risiko für Larynxpapillome und eine Impfung könnte hier empfehlenswert sein. Da aber auch in dieser Situation die Häufigkeit der Erkrankung noch sehr gering ist, wird sich eine Wirksamkeit nicht anhand von klinischen Studien nachweisen lassen. Dasselbe gilt auch für diejenigen Larynxpapillome, die im Alter von 20 bis 30 Jahren auftreten und die durch die Impfung theoretisch zu verhindern sein sollten.

Neben den Tumoren im Anogenitalbereich sind auch etwa 30 % der Kopf-Hals-Tumoren mit Infektionen durch High-risk-HPV – meist HPV 16 – bedingt. Da diese Tumoren meist im Alter zwischen 40 und 50 Jahren auftreten und keine klinisch oder pathologisch definierten Vorläuferläsionen bekannt sind, ist auch in diesem Fall nicht mit klinischen Studien zur Verhinderung dieser Tumoren zu rechnen. Ein Nachweis der Wirksamkeit kann nur retrospektiv – viele Jahre nach Einführung der Impfung und in Populationen mit einer hohen Teilnehmerrate – erbracht werden, wenn anhand der Krebsregister ein Rückgang dieser Tumoren beobachtet und der Einfluss anderer Faktoren, beispielsweise Rauchen, ausgeschlossen werden kann. Im Rahmen solcher Studien könnte sich dann sogar eine kausale Rolle von HPV 16 und 18 bei anderen Tumoren prüfen lassen, bei denen jetzt ein solcher Zusammenhang nicht bekannt ist oder nur vermutet und widersprüchlich diskutiert wird (z. B. Ösophaguskarzinom).

Sollte die Impfung bei anderen HPV-assoziierten Läsionen erfolgreich sein, würden vor allem Personen mit hohem Risiko, beispielsweise Immunsupprimierte, davon profitieren. AIN und Analkarzinom sind ein besonderes klinisches Problem bei HIV-infizierten Männern mit gleichgeschlechtlichen Kontakten mit einer AIN-2/3-Prävalenz von über 30 % und einer heute etwa 100fach erhöhten Inzidenz des Analkarzinoms im Vergleich zur heterosexuellen Bevölkerung. In mehr als 80 % der AIN-2/3-Läsionen ist die DNA des in der Vakzine enthaltenen HPV 16 nachweisbar [26, 79]. Bei Organtransplantierten liegen ähnliche Zahlen vor: Bei 20 % (27/133) der untersuchten Patienten wurde eine AIN festgestellt, bei 47 % der Patienten konnte der High-risk-HPV-Typ 16 nachgewiesen werden [80]. Daten zur Wirksamkeit der HPV-Vakzine bezüglich der Prävention von AIN liegen nicht vor. Die mögliche Effizienz der Vakzine bei HIV-infizierten MSM ist aufgrund der Immunsuppression und der multiplen Infektionen mit High-risk-HPV-Typen nur schwer zu beurteilen. In Abstrichen von 9/13 AIN-2/3-Läsionen von HIV-Patienten wurden 3 bis 7 verschiedene HR-HPV identifiziert und HPV 16/18 allein lagen nur in 23 % der Fälle vor [79]. Es ist gegenwärtig unklar, wie weit HPV 16 auch bei Vorliegen weiterer HR-HPV-Infektionen die Tumorprogression maßgeblich (mit-)bestimmt. Bei Transplantatempfängern zeigte sich kein wesentlicher Unterschied zu gesunden Kontrollen in der Höhe der Viruslast und der Zahl der HPV-Typen [81]. Angesichts der Häufigkeit von AIN-2/3 bei HIV-infizierten MSM und Organtransplantierten sollte die Wirksamkeit der HPV-Vakzine in geeigneten klinischen Studien untersucht werden.

Andere HPV-assoziierte Läsionen

  • Es liegen bisher keine Wirksamkeitsbelege für folgende HPV-assoziierte Läsionen vor: Genitalwarzen beim Mann (siehe Kapitel Genitalwarzen), Larynxpapillomatosen, Kopf-Hals-Tumoren, PIN und Peniskarzinom, AIN und Analkarzinome, perianale intraepitheliale Neoplasien und Karzinome, periunguale Karzinome

  • Es ist davon auszugehen, dass diese anderen HPV-assoziierten Läsionen, die durch im Impfstoff enthaltene HPV-Typen verursacht sind, potenziell durch die Impfung verhindert werden können. Dieser Effekt wird sich allerdings erst viele Jahre nach Einführung der Impfung nachweisen lassen. Dafür müssen bereits heute die erforderlichen Instrumente (z. B. Impfregister) geschaffen werden.

  • AIN und Analkarzinom sind ein besonderes klinisches Problem bei HIV-infizierten Männern mit gleichgeschlechtlichen Kontakten. Angesichts der Häufigkeit von AIN-2/3 bei diesen Patienten sollte die Wirksamkeit der prophylaktischen HPV-Vakzine in geeigneten klinischen Studien untersucht werden.

6 UAW/Sicherheit

Sieben Studien, die die Einschlusskriterien der Leitlinie erfüllten, erfassten die Rate der unerwünschten Nebenwirkungen der HPV-Vakzinierung. Dabei handelt es sich bei einer Studie um eine Nachbeobachtungsstudie. Alle sieben Studien wurden mit einem Evidenzgrad A2 bewertet, damit ergibt sich ein Evidenzniveau 1.

Studien mit einem monovalenten Impfstoff (Gardasil®-Basisstudie)

Koutsky et al. [63] untersuchten die monovalente HPV-16-Impfung in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit in einer multizentrischen Studie an einem Kollektiv von 2 392 Frauen (16–23 Jahre) über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 17,4 Monaten nach Vollendung der letzten Impfung (Monat 6). Die Inzidenz der Nebenwirkungen war dabei in beiden Gruppen (Vakzine und Plazebo) vergleichbar.

Die am häufigsten mit der Impfung assoziierten Nebenwirkungen waren Schmerzen an der Injektionsstelle. Diese wurden bei 86 % der Frauen in der Vakzinegruppe angegeben, im Vergleich dazu berichteten 82 % der Frauen der Plazebogruppe über diese Nebenwirkung.

Impfassoziierte systemische Nebenwirkungen, am häufigsten erhöhte Temperatur, gaben 42 % der Frauen der Vakzinegruppe und 44 % der Frauen der Kontrollgruppe an. Bei sieben Frauen kam es während der Studie zu einem nicht näher bezeichneten schweren unerwünschten Ereignis (Vakzinegruppe: vier Frauen; Plazebogruppe: drei Frauen), wobei keines dieser Ereignisse von dem Studienarzt als im Zusammenhang mit der Injektion stehend angesehen wurde. Insgesamt brachen drei bzw. vier Frauen (jeweils 0,3 % der Frauen in der Vakzine- bzw. Plazebogruppe) die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab, allerdings keine aufgrund des Auftretens schwerer unerwünschter Ereignisse.

Studien mit einem bivalenten Impfstoff (Cervarix®)

In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie von Harper et al. [59] mit 1 113 Frauen über 27 Monate gab es insgesamt vier Studienabbrecherinnen. Eine Frau aus der Vakzinegruppe beendete die Studie aufgrund eines schweren unerwünschten Ereignisses (Spontanabort). Dieses wurde aber nicht als im Zusammenhang mit der Vakzinierung stehend angesehen. Die restlichen drei Studienabbrecherinnen, die aufgrund von nicht schwerwiegenden Ereignissen (nicht näher bezeichnet) austraten, kamen alle aus der Plazebogruppe. Die häufigste Nebenwirkung, die in einem Zeitraum von bis zu 30 Tagen nach Injektion angegeben wurde, war eine Lokalreaktion an der Injektionsstelle. Dabei gaben etwas mehr Frauen aus der Vakzinegruppe diese Nebenwirkung an (94 % Vakzinegruppe, 88 % Plazebogruppe). Folgende Reaktionen traten in einem Zeitraum von bis zu einer Woche nach Injektion in abnehmender Häufigkeit an der Injektionsstelle auf (Prozentzahlen jeweils Vakzinegruppe im Vergleich zur Plazebogruppe): Schmerzen an der Einstichstelle (93 %/87 %), Schwellung (34 %/21 %) und Erythem (36 %/24 %). Alle diese Nebenwirkungen wurden überwiegend als mild beschrieben.

Die Inzidenz der systemischen Nebenwirkungen, die in einem Zeitraum von bis zu 30 Tagen nach Injektion angegeben wurde, war in beiden Gruppen vergleichbar (jeweils 86 %). Die häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen, die 62 % der Vakzinegruppe sowie 61 % der Plazebogruppe angaben. Die übrigen Nebenwirkungen, angegeben bis zu einer Woche nach Injektion, waren (Prozentzahlen jeweils Vakzinegruppe im Vergleich zur Plazebogruppe): Ermüdung (58 %/54 %), gastrointestinale Symptome (34 %/32 %), Juckreiz (25 %/20 %), erhöhte Temperatur, definiert als > 37,5 °C oral (17 %/14 %) sowie das Auftreten eines Ausschlags (11 %/10 %). Die Werte der erhöht gemessenen Temperaturen lagen alle unter 39 °C.

Insgesamt wurde über 41 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet (22 in der Vakzinegruppe, 19 in der Plazebogruppe), wobei keines als im Zusammenhang mit der Impfung gewertet wurde.

Harper et al. [67] beobachteten 776 Frauen der Initialstudie bis zu 53 Monate nach. In dieser Nachbeobachtungsstudie berichteten mehr Frauen aus der Plazebogruppe als aus der Vakzinegruppe über das Auftreten von mindestens einem unerwünschten Ereignis (22 %/14 %), wobei dieses nicht näher erläutert wird. Harper et al. [67] untersuchten insbesondere das Neuauftreten chronischer Erkrankungen, welche Störungen des Immunsystems, des endokrinen Systems und des Muskuloskeletalsystems sowie Atemwegserkrankung und nicht näher spezifizierte thorakale Beschwerden mit einschlossen. Hierüber berichteten 5 % der Frauen aus der Plazebogruppe im Vergleich zu 3 % der Frauen aus der Vakzinegruppe. Die Anzahl der Frauen, die mindestens über ein schweres unerwünschtes Ereignis berichteten, war in beiden Gruppen vergleichbar (Vakzinegruppe: 4 %, Plazebogruppe: 5 %). Dabei wurde keines dieser Ereignisse als mit der Impfung im Zusammenhang stehend oder nur als möglich zusammenhängend gewertet.

Paavonen et al. [65] untersuchten den bivalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 in der vorläufigen Analyse einer laufenden multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie an 18 644 Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren. In dieser Studie, deren vorläufige Auswertung nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 14,8 Monaten erfolgte, waren die lokalen Nebenwirkungen der Vakzine in der HPV-Vakzinegruppe häufiger als in der Kontrollgruppe. Dies waren in abnehmender Häufigkeit (Vakzinegruppe vs. Kontrollgruppe): Schmerzen an der Einstichstelle (90 % vs. 78 %), Erythem (44 % vs. 28 %) sowie eine Schwellung (42 % vs. 20 %). Auch die Anzahl der impfstoffassoziierten systemischen Nebenwirkungen war in der HPV-Vakzinegruppe meist geringfügig häufiger als in der Kontrollgruppe. Am häufigsten trat dabei eine Abgeschlagenheit (58 % Vakzinegruppe vs. 54 % Plazebogruppe) auf, gefolgt von Kopfschmerzen (54 % vs. 51 %), Muskelschmerzen (52 % vs. 45 %), gastrointestinalen Beschwerden (28 % vs. 27 %), Gelenkschmerzen (21 % vs. 18 %), Fieber (12 % vs.11 %), Ausschlag (10 % vs. 8 %) sowie Urtikaria (10 % vs. 8 %). Die Anzahl der Frauen, bei denen im Rahmen dieser Studie das Auftreten einer neuen chronischen Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung festgestellt wurde, war in beiden Gruppen etwa gleich (HPV-Vakzinegruppe vs. Kontrollgruppe 1,5 % vs. 1,7 % bzw. 0,3 % vs.0,3 %).

Studien mit einem tetravalenten Impfstoff (Gardasil®)

Villa et al. [55] führten eine multizentrische Phase-II-Studie an insgesamt 552 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 durch. Der Beobachtungszeitraum lag bei durchschnittlich 30 Monaten. Es berichteten insgesamt 89 % der Frauen der Vakzinegruppe und 82 % der Frauen der Plazebogruppe von unerwünschten Ereignissen, die als impfassoziiert gewertet wurden. Davon war die Mehrzahl lokal auf die Injektionsstelle beschränkt, wobei die Anzahl in der Vakzinegruppe (86 %) leicht höher war als die in der Plazebogruppe (77 %). Dabei wurden Schmerzen an der Einstichstelle als häufigste lokale unerwünschte Nebenwirkung angegeben. Die Anzahl der impfassoziierten systemischen Nebenwirkungen, am häufigsten wurden Kopfschmerzen angegeben, betrug in der Vakzinegruppe 38 % im Vergleich zu 33 % in der Plazebogruppe. Die weitaus größte Anzahl der Nebenwirkungen (94 %) wurde als leicht oder mäßig in Bezug auf die Intensität beschrieben. Die Anzahl an schweren unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen gleich niedrig (1 %) und wurde jeweils als nicht im Zusammenhang mit der Impfung stehend angesehen.

Garland et al. [62] führten eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 an 5 455 Frauen im Alter von 16 bis 24 Jahren durch.

Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten berichteten insgesamt 87 % der Frauen der Vakzinegruppe sowie 77 % der Frauen der Plazebogruppe von lokalen unerwünschten Ereignissen, die als impfassoziiert gewertet wurden. Dabei wurden Schmerzen an der Einstichstelle als häufigste lokale unerwünschte Nebenwirkung angegeben. Diese war bei den Frauen der Vakzinegruppe (85 %) häufiger als bei denen der Plazebogruppe (75 %). Auch die Anzahl der Frauen, die über andere lokale Nebenwirkungen berichteten, war in der Vakzinegruppe höher (Vakzinegruppe vs. Plazebogruppe): Schwellung an der Einstichstelle 26 % vs. 15 %, Erythem 25 % vs. 17 % sowie Juckreiz 4 % vs. 3 %.

Die Anzahl der Frauen, die systemische Nebenwirkungen angaben, die als impfassoziiert gewertet wurden (am häufigsten traten eine erhöhte Temperatur oder Fieber auf), war in beiden Gruppen annähernd gleich (Vakzinegruppe 65 % im Vergleich zu 64 % in der Plazebogruppe).

Eine Frau in der Vakzinegruppe berichtete über ein schweres unerwünschtes Ereignis (Bronchospasmus), das als im Zusammenhang mit der Impfung stehend gesehen wurde, in der Plazebogruppe trat kein solches Ereignis auf. Es kam weder in der Vakzinegruppe noch in der Plazebogruppe zum Studienabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses.

In der Studie der FUTURE-II-Study-Group [21] wurden 12 167 Frauen in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie über einen Zeitraum von durchschnittlich 36 Monaten hinsichtlich der Wirksamkeit der tetravalenten Vakzine untersucht. Dabei berichteten mehr Frauen der Vakzinegruppe als der Plazebogruppe über mindestens ein lokales unerwünschtes Ereignis (84 % vs. 78 %). Schmerzen an der Injektionsstelle wurden mit Abstand am häufigsten angegeben (83 % vs. 76 %). Schwere unerwünschte Ereignisse, die als im Zusammenhang stehend mit der Impfung gesehen wurde, betrafen drei Frauen der Vakzinegruppe sowie zwei Frauen der Plazebogruppe. Bei den Frauen der Vakzinegruppe waren dies zusammenfassend eine Gastroenteritis, Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Schmerzen an der Injektionsstelle und eine eingeschränkte Beweglichkeit von Gelenken an der Injektionsstelle. In der Plazebogruppe waren es eine Hypersensitivität gegenüber der Injektion, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Fieber. Es brach nur eine Frau die Studie deswegen ab. Diese Probandin war der Plazebogruppe zuzuordnen.

Nebenwirkungen, nicht Evidenz-basierter Abschnitt

Unerwünschte Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln und vor allem bei prophylaktischen Impfstoffen, die an meist junge, gesunde Personen verabreicht werden, ein Hauptkriterium der Zulassung. Daher haben die Studienzentralen und die nationalen und internationalen Zulassungsbehörden auf die Bewertung der Nebenwirkungen ein besonderes Gewicht gelegt. Die übereinstimmende Einschätzung der die HPV-Impfung zulassenden und empfehlenden Stellen ist, dass die Impfstoffe ein hervorragendes Sicherheitsprofil und eine geringe Nebenwirkungsrate aufweisen. Es wurde festgestellt, dass die Methodik und die Auswertungen zur Sicherheitsanalyse anerkannt und angemessen waren [54, 82].

In den bisher durchgeführten Studien brachen nur sehr wenige Probandinnen (0,2 %) die Studienteilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab. Diese Abbrüche gab es in beiden Studienarmen und die Anzahl war vergleichbar zwischen Verum und Plazebo. Schwerwiegende Nebenreaktionen, die definitiv durch die Impfstoffe ausgelöst wurden, sind nicht beobachtet worden. Es traten impftypische akute lokale und systemische Reaktionen auf, die als mild bis mittelschwer bezeichnet wurden und nur vorübergehend (< 3 Tage) anhielten.

Lokale Nebenwirkungen

Lokale Nebenwirkungen an der Einstichstelle waren Schmerz, Rötung und Schwellung und sehr häufig, das heißt bei über 10 % der Probandinnen, zu beobachten. Juckreiz und Blutung waren häufig und bei 1 bis 10 % zu beobachten. Lokale Nebenreaktionen wurden bei Impfstoffempfängerinnen häufiger und mit höherem Schweregrad als bei Plazeboempfängerinnen registriert. Dies wird durch eine spezifische Reaktion gegen das Antigen erklärt. Eine Antigen-spezifische Reaktion kann bei Folgeimpfungen zur Komplettierung des Impfzyklus und bei Auffrischungsimpfungen stärker ausfallen als bei einer Erstimmunisierung.

Systemische Nebenwirkungen

Systemische Nebenreaktionen waren Fieber, Kopfschmerz und Übelkeit. Eine Körpertemperatur über 37,8 °C war bei etwa 10 % und über 38,9 °C bei etwa 1 % der Probandinnen messbar. Die Nebenwirkungsraten unterscheiden sich nicht signifikant zwischen Verum- und Plazeboempfängern.

In einer Brückenstudie zum Nachweis vergleichbarer Immunogenität und Reaktivität des tetravalenten Impfstoffs wurden auch die Nebenwirkungen bei Kindern/Jugendlichen mit denen bei jungen Frauen verglichen [56]. Bei Kindern (10 bis 15 Jahre) sind die systemischen Nebenwirkungen als signifikant häufiger und etwas schwerer als bei den jungen erwachsenen Frauen (16 bis 23 Jahre) beschrieben. Dies entspricht einer natürlichen höheren Reaktivität und beschränkte sich auf Fieber (> 37,8 °C, < 39,9 °C). Interessanterweise sind die induzierten Antikörpertiter bei den 10- bis 15-jährigen Mädchen bzw. Jungen 1,7- und 2,7fach höher als bei den jungen Frauen. In dieser Studie wurden 11 Teilnehmerinnen schwanger und von acht Schwangerschaften ist der Ausgang bekannt (6 normale Verläufe, 1 Spontanabort und ein elektiver Abbruch).

Die Nebenwirkungen bei älteren Frauen werden als weniger problematisch wahrgenommen [83]. Generell sind die Nebenwirkungen als klinisch nicht relevant einzuschätzen.

Die Daten dieser Brückenstudien sprechen für eine vergleichbare Sicherheit und Immunogenität bei Impfung im Altersspektrum von 10 bis 55 Jahren. Daher ist eine Impfung im empfohlenen Altersspektrum von 12 bis 17 Jahren empfohlen. Dafür spricht das geringe Risiko einer bereits erfolgten HPV-Infektion, höhere Immunogenität und vergleichbare Verträglichkeit sowie die Erreichbarkeit der Zielgruppe. Für eine Impfung im Alter über 17 Jahre gibt es keine Kontraindikation. Der individuelle Nutzen muss aber im Einzelfall besprochen werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Einzelne Fälle (< 0,1/1 000) von möglicherweise impfbezogenen schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden registriert, wozu Fälle von Bronchospasmus, Gastroenteritis, Kopfschmerz mit Bluthochdruck sowie vaginale Blutung gehörten. Aufgrund der geringen Anzahl kann keine Aussage zur Häufung nach Impfung gemacht werden. Erst große Phase-IV-Anwendungsstudien werden einen Zusammenhang solcher Ereignisse mit der Impfung belegen oder ausschließen können. Es traten keine Todesfälle in den Studien auf, die in Zusammenhang mit der Impfung zu bringen waren.

Bisher reicht die Beobachtungszeit nach Impfung über maximal fünf Jahre. In diesem Zeitraum wurde in den verschiedenen Phase-II- und -III-Studien keine Zunahme der Häufigkeit neu auftretender Autoimmunerkrankungen in den Studienarmen beobachtet. Zwischen den Studienarmen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden. Das zahlenmäßig etwas höhere Auftreten von möglichen Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Arthritis in der Impfstoffgruppe, ist innerhalb der Schwankungsbreite der natürlichen Fallzahlen.

Dem internetbasierten US-amerikanischen Meldesystem VAERS („Vaccine adverse event reporting system“) wurden zwischen Juni 2006 und Oktober 2007 fast 3 500 potenzielle Nebenwirkungen nach Gardasil® gemeldet, davon wurden 347 als ernst eingestuft. Es traten zeitlich assoziiert mit der Gardasil®-Impfung drei Todesfälle auf. Es war jedoch kein Kausalzusammenhang mit der Impfung festzustellen, vielmehr fanden sich andere Ursachen (2-mal Thromboembolien unter oralen Kontrazeptiva und 1-mal Myokarditis). Die bisherigen Analysen durch die „Centers for Disease Control“ (CDC) und der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA ergaben keine Häufung von bestimmten Erkrankungen oder Komplikationen, sodass der HPV-Impfstoff weiterhin als sehr sicher und verträglich eingestuft wird.

Seit der Einführung der HPV-Impfung in Europa wurden zwei Todesfälle bekannt, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Gardasil®-Impfung in Deutschland und in Österreich auftraten. Bei dem einen Fall in Deutschland handelte es sich um eine 18-jährige Frau, die einen Tag nach der zweiten Gabe von Gardasil® leblos aufgefunden wurde. In der Obduktion ergab sich keine eindeutige Todesursache. Beim zweiten Fall einer 19-jährigen Frau in Österreich lag die Verabreichung der ersten Dosis Gardasil® drei Wochen zurück. Auch bei diesem Fall ergab die Obduktion – bis auf eine Bronchitis – keinen auffälligen Befund. Sowohl die deutschen Behörden (Paul-Ehrlich-Institut), der österreichische Impfausschuss der Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde wie auch die europäische Zulassungsbehörde EMEA sahen keinen kausalen Zusammenhang zwischen der Verabreichung der HPV-Impfung und dem Tod der beiden jungen Frauen. Laut Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamts tritt jährlich ein ungeklärter Todesfall pro 100 000 bei 15- bis 20-jährigen Frauen auf. In Deutschland waren dies im Jahr 2006 22 Fälle auf 2,3 Mio. Mädchen, also ein ungeklärter Todesfall ungefähr alle zwei Wochen. Berücksichtigt man, dass in 2007 bis zu 40 % dieser Mädchen mit Gardasil® geimpft wurden, so kann ein zufälliges Zusammentreffen unabhängiger Ereignisse vermutet werden.

Auf der Grundlage der verfügbaren Evidenz gibt es bisher keine Hinweise, die ein erhöhtes gesundheitliches Risiko der HPV-Impfung derzeit erkennen lassen. Diese Erkenntnis basiert auf dem Verkauf von rund 2,2 Mio. Impfdosen in Deutschland und Österreich und deckt sich mit dem bisherigen Informationsstand aus den USA und anderer Länder, die die Impfung bisher implementiert haben.

Die Impfstoffe erwiesen sich als so effektiv, dass das für die Überwachung der Studien zuständige unabhängige Expertengremium (Data Safety and Monitoring Board) frühzeitig aus ethischen Gründen dringend empfahl, den mit Plazebo geimpften Studienteilnehmerinnen ebenfalls die Impfung anzubieten. Basierend auf diesen sehr positiven Resultaten haben bis jetzt weltweit mehr als 80 Länder, unter anderen die Länder der Europäischen Union und die USA, die Impfstoffe Gardasil® und zum Teil auch Cervarix® zugelassen.

In der Diskussion um Impfungen steht auch immer wieder die Sorge um Autoimmunerkrankungen, wie multiple Sklerose (MS), Guillain-Barre-Syndrom und andere. Auch bei der HPV-Impfung wurden Einzelfälle von Polyneuropathie und unklaren strabologischen Komplikationen im zeitlichen Zusammenhang von Medien berichtet. In den Phase-III-Studien beider Impfstoffe ergaben sich keine erhöhten Inzidenzen im Vergleich zum Plazebo. Auch bei der Hepatitis-B-Impfung wurden nach initialen Berichten mehrere epidemiologische Studien veröffentlicht, die keinen Zusammenhang zwischen MS und der Impfung herstellen konnten. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse wies eher auf einen potenziell schützenden Effekt vor einer MS durch die Tetanus-Impfung hin mit einem mittleren Odds-Ratio von 0,67 (95% CI 0,55–0,81) [84], das heißt ein signifikant um ein Drittel reduziertes Risiko.

Die Überwachung und auch Erfassung von potenziellen Nebenwirkungen ist wichtig. Das HPV-Management-Forum empfiehlt aber in vollem Einklang mit der europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde, dem Paul-Ehrlich-Institut wie auch den amerikanischen Centers for Disease Control zum gegenwärtigen Zeitpunkt die uneingeschränkte Durchführung der HPV-Impfung. Vor Panikmache wird ausdrücklich gewarnt. Aufgrund der bereits erreichten Impfraten ist statistisch mit ungeklärten Todesfällen und auch Autoimmunerkrankungen im zeitlichen, aber nicht ursächlichem Zusammenhang mit der Impfung zu rechnen. Bereits begonnene Impfserien sollten entsprechend den Fachinformationen der Impfstoffe unbedingt beendet werden und der Einsatz der HPV-Impfung sollte wie bisher ein relevanter Bestandteil der Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs bleiben.

Impfung bei bestehender HPV-Infektion oder Dysplasien

In den bisher durchgeführten Studien wurden keine Hinweise auf einen negativen Effekt der Impfung auf die Entwicklung und den Verlauf von HPV-Infektionen und Dysplasien beschrieben. Allerdings zeigte die Impfung bereits Infizierter bzw. von Frauen mit Dysplasien keinerlei Wirksamkeit.

Impfung in Schwangerschaft und Stillzeit

Die HPV-Impfung wird vor allem bei jungen Frauen angewendet, die eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft haben. Obwohl es keine theoretischen Bedenken oder experimentellen Daten zu einer Gefährdung von Mutter und Kind prä- und postnatal gibt, wurden die Ergebnisse von Schwangerschaften, die spontan in den Studien auftraten, analysiert. Es wurden keine Hinweise auf eine mangelnde Sicherheit bei der Impfstoffanwendung an schwangeren Frauen gefunden. Die Rate der Schwangerschaften mit einer kongenitalen Anomalie betrug 3 bis 4 % und war damit niedrig und im Rahmen der Häufigkeit wie in Überwachungsregistern angegeben. Die Zahl der Spontanaborte, Frühgeburtlichkeit und Kaiserschnitte war vergleichbar in den beiden Studienarmen. Die bisherigen Studien waren aber nicht ausgerichtet auf die Untersuchung der Impfung bei Schwangeren. Daher wird bis zum Beweis einer Unbedenklichkeit in Phase-IV-Studien die Impfung während der Schwangerschaft in Deutschland nicht empfohlen. Eine Impfung während der Stillzeit führte weder bei der Mutter noch beim Kind zu schwerwiegenden impfinduzierten Nebenwirkungen. Während der Stillzeit kann die HPV-Impfung verabreicht werden.

Überdosierungen und nicht eingehaltene Impfabstände

Weder Personen, die eine geringere Dosis, noch jene, die eine höhere Dosis erhielten, zeigten ein deutlich verändertes Nebenwirkungsprofil [60]. Eine Abweichung von dem Impfschema mit einer Verlängerung der Impfabstände zeigte ebenfalls keinen Einfluss auf das Nebenwirkungsspektrum.

Es ist wichtig, im Rahmen der Anwendung der Impfung auf Nebenwirkungen zu achten und sie den Herstellern und/oder zentralen Einrichtungen (z. B. STIKO, AkdÄ) zu melden, damit auch seltene Ereignisse registriert werden.

7 Patientenfragen

1. Was ist/sind die Zielgruppe/n der HPV-Impfung?

Die bisher durchgeführten und veröffentlichten klinischen Studien zur Effektivität des Impfstoffs, also zur Verhinderung von HPV-Infektionen und Erkrankungen, wurden an Frauen zwischen 15 und 25 Jahren durchgeführt. Darüber hinaus laufen Studien mit gesunden 9- bis 15-jährigen Jugendlichen, Jungen und Männern sowie Frauen bis 55 Jahre.

Zurzeit kann die Impfung zur Prophylaxe einer CIN, VIN/VAIN sowie von Genitalwarzen für Mädchen/Frauen zwischen 9 und 17 Jahren empfohlen werden. Sie sollte möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr vollständig (d. h. mit 3 Dosen) abgeschlossen sein.

Für einen frühen Beginn sprechen:

-Geringeres Risiko einer bereits erfolgten HPV-Exposition (Kohabitarche)

-Höhere Immunogenität bei Jüngeren sowie kein Hinweis auf schlechtere Verträglichkeit

-Erreichbarkeit der Zielgruppe (Impfschemakompatibilität)

Mit steigendem Alter bzw. der Anzahl und dem Sexualverhalten der Partner erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion, damit verringert sich der erwartete Nutzen der Impfung.

Daher sollte bei Mädchen/Frauen über 17 Jahre in einem individuellen Gespräch die Nutzen-Risiko-Kosten-Abwägung diskutiert werden und auf dieser Basis eine Entscheidungsfindung erfolgen. Eine eindeutige und allgemeine Empfehlung kann für diese Gruppe nicht gegeben werden.

2. Sollen Männer geimpft werden?

Die Impfung ist bei Männern immunogen und sicher, ob sie schützt, ist aber noch nicht gezeigt. Hierzu braucht es weitere Studien. Daher kann für Jungen/Männer die Impfung zurzeit nicht empfohlen werden.

3. Gibt es Empfehlungen für Frauen außerhalb der STIKO-Empfehlung?

Die Empfehlungen dieser Leitlinie liegen teilweise außerhalb der STIKO-Empfehlung, die eine Vakzinierung aller Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren empfiehlt. Dies betrifft vor allem das Alter, ab dem die Vakzinierung begonnen werden kann; die Empfehlung ist eine Impfung ab einem Alter von neun Jahren. Die Leitlinie verweist auch auf einen möglichen Nutzen der Impfung älterer Mädchen, basierend auf einer individuellen Nutzen-Kosten-Risiko-Abwägung (näheres siehe Frage eins sowie Kapitel 5.2 der Leitlinie). Darüber hinaus nimmt die Leitlinie zu einem größeren Spektrum an Erkrankungen Stellung. Dies betrifft vor allem die VIN und VAIN sowie die Genitalwarzen (siehe Kapitel 5.3 und 5.4. der Leitlinie).

4. Wird vom HPV-Management-Forum eine HPV-Impfung für Frauen empfohlen:

-mit bestehender Infektion?

-mit bereits diagnostiziertem Gebärmutterhalskrebs?

-vor Organtransplantation und mit positivem HPV-Nachweis?

-nach überstandener HPV-Infektion?

-nach Therapie einer höhergradigen Dysplasie (CIN) zum Schutz vor Reinfektion?

Der Impfstoff wirkt ausschließlich vorbeugend, das heißt, er verhindert die erste Infektion mit humanen Papillomviren und schützt dadurch vor der Entstehung von Krebszellen. Die HPV-Impfung hat bei bestehender Infektion nachgewiesenermaßen keinen therapeutischen Effekt. Hinsichtlich der Prävention einer Reinfektion liegen keine Daten vor. Hier sollten geeignete Studien zur Validität, Praktikabilität und Kosteneffizienz beispielsweise bei Frauen, die frisch operiert und bei denen eine Krebsvorstufe vollständig im Gesunden exzidiert wurde, durchgeführt werden. Da die HPV-Impfung eine Infektion mit einem anderen im Impfstoff enthaltenen Virustyp vermeiden kann, ist gleichwohl eine individuelle Risikobeurteilung gemäß Kapitel 5.2 der Leitlinie zu empfehlen. Therapeutische Impfstoffe sind in Entwicklung, aber es wurde kein eindeutiger Effekt gezeigt. Hier sind die Ergebnisse hinsichtlich der Entwicklung neuerer Impfstoffe abzuwarten.

5. Können HIV-positive Patientinnen mit multiplen Läsionen geimpft werden?

Der Impfstoff wirkt ausschließlich vorbeugend, das heißt, er verhindert die erste Infektion mit HPV und schützt dadurch vor der Entstehung von Krebszellen. Zur Behandlung bereits bestehender CIN oder ICC ist eine Impfung nutzlos.

AIN und Analkarzinom sind ein besonderes klinisches Problem bei HIV-infizierten Männern mit gleichgeschlechtlichen Kontakten. Angesichts der Häufigkeit von AIN-2/3 bei diesen Patienten sollte die Wirksamkeit der prophylaktischen HPV-Vakzine in geeigneten klinischen Studien untersucht werden.

6. Sollen Beschäftigte im OP-Bereich geimpft werden, da sie beim Lasern oder Elektrokoagulieren von HPV-haltigen Geweben über die entstehenden Rauchgase aerogen gefährdet sein könnten?

Ein allgemeines Impfangebot ist beim gegenwärtigen Wissensstand für Laserchirurginnen und Laserchirurgen oder OP-Krankenschwestern derzeit nicht begründet, da ein allgemein erhöhtes Risiko für eine HPV-Infektion bei Laserbehandlung von Papillomvirus-induzierten Tumoren durch HPV im Laserrauch nicht belegt ist [85]. Experimente von Sawchuk et al. (1989) [86] zeigten, dass eine chirurgische Maske praktisch sämtliches Virus aus dem Dampf entfernt. Das Tragen solcher Masken wird heute für Patient, Therapeut und Hilfspersonal allgemein empfohlen [87]. Unter Einhaltung dieser Prophylaxemaßnahme ist die Gefährdung medizinischen Personals in Übereinstimmung mit der Literaturlage als sehr gering einzuschätzen. Des Weiteren ist eine Effizienz der HPV-Vakzine zur Prophylaxe von Larynxpapillomen in Folge iatrogener Infektionen nicht belegt, und solche Daten sind bei der geschilderten Risikolage auch nicht zu erwarten.

7. Soll vor der Impfung auf HPV getestet werden?

Eine HPV-Testung zur Entscheidungsfindung vor einer Impfung ist gegenwärtig aufgrund des Fehlens geeigneter Testsysteme und mangelnder praktischer Konsequenzen nicht indiziert.

Näheres siehe Kapitel 2.4.

Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung in andere Sprachen behält sich die Leitliniengruppe auf unbefristete Zeit vor. Auch Auszüge dieses Werks dürfen nicht ohne schriftliche Einwilligung der Leitliniengruppe bzw. der PEG in irgendeiner Form (durch Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden.

8 Glossar

According-to-Protocol (ATP)

Analyse, in die nur Frauen eingeschlossen wurden, die eine vollständige Vakzinierung (3 Dosen) innerhalb von 12 Monaten erhalten haben, die seronegativ und HPV-DNA-negativ (PCR) in Bezug auf die Impfstofftypen zu Beginn und bis einen Monat nach der letzten Vakzinierung waren, und die keine größere Protokollabweichung aufwiesen.

Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)

Neubildung von Körpergeweben an der Cervix uteri im Sinn des dysregulierten, enthemmten, autonomen Wachstums

Intention-to-treat (ITT)

Analyse, in die Frauen eingeschlossen wurden, bei denen eine HPV-assoziierte (auch impfstoffassoziierte) anogenitale Infektion und/oder Erkrankung vor Vakzinierung nachgewiesen wurde. Des Weiteren Einschluss von Frauen, die zu Studienbeginn HPV-DNA-negativ sowie seronegativ –
bezogen auf die impfstoffassoziierten Typen – waren, bei denen es aber zu Protokollabweichung und/oder auffälligen zytologischen Befunden in der zervikalen Untersuchung am ersten Tag kam.

Kreuzprotektion

Die schützende Wirkung (Protektion) gegen einen bestimmten Erreger nach Impfung kann zu einem Schutz vor der Infektion mit einem anderen, meist nahe verwandten Erreger führen, der nicht im Impfstoff enthalten ist. Dieser Schutz kann vollständig oder zumindest teilweise gegeben sein. Damit wird die Effektivität der Impfung erhöht.

Kreuzneutralisation

Die prophylaktische Schutzwirkung einer Impfung beruht auf der Inaktivierung der infizierenden Erreger, was auch als Neutralisation bezeichnet wird. Wenn die induzierten Abwehrmechanismen (z. B. Antikörper, Lymphozyten) mit weiteren, meist nahe verwandten Erregern interagieren, die nicht selbst im Impfstoff enthalten waren, ist eine Kreuzreaktion gegeben. Führt diese Kreuzreaktion auch zu einer Inaktivierung der verwandten Erreger, die nicht im Impfstoff enthalten waren, werden diese kreuzneutralisiert.

Nominaler Gruppenprozess

Gruppenentscheidungsprozess im Rahmen einer Konsensusfindung. Ein von der Expertengruppe erarbeiteter Vorschlag wird von der Gesamtgruppe strukturiert diskutiert und verabschiedet. Der Leiter des Gruppenprozesses darf nur steuern, aber nicht aktiv an der Diskussion teilnehmen.

Pap-Abstrich

Zytologischer Abstrich vom Gebärmutterhals im Rahmen der sekundären Prävention (siehe Primärprävention) des Gebärmutterhalskrebses.

Primärprävention

Der Begriff primäre Prävention wird im Entwurf des Präventionsgesetzes definiert und bezeichnet die Vorbeugung des erstmaligen Auftretens einer Erkrankung. Dies kann in optimaler Form durch eine Impfung wie z. B. die HPV-Impfung erreicht werden. Man unterscheidet die primäre Prävention von der sekundären Prävention, mit der die Früherkennung von symptomlosen Krankheitsvor- (z. B. CIN) und -frühstadien (z. B. frühinvasives Zervixkarzinom) bezeichnet wird und damit die Diagnose in einem Stadium mit guter Heilbarkeit ermöglicht wird. Unter der tertiären Prävention versteht man die Verhütung der Verschlimmerung von Erkrankungen und Behinderungen sowie die Vorbeugung von Folgeerkrankungen. Primäre Prävention soll den Menschen helfen, gesund alt zu werden. Zudem erhoffen sich die Träger der Sozialversicherung (u. a. gesetzliche Krankenversicherung, gesetzliche Rentenversicherung und soziale Pflegeversicherung) von konsequent betriebener primärer Prävention eine Reduzierung der Krankheitsbehandlungs- und Pflegekosten.

Sekundärprävention/

Tertiärprävention

Siehe Primärprävention

Unrestricted susceptible population (USP)

Frauen, die zu Studienbeginn HPV-DNA-negativ sowie seronegativ – bezogen auf die impfstoffassoziierten Typen – waren. Einschluss in die Analyse trotz Protokollabweichung und/oder auffälliger zytologischer Befunde der zervikalen Untersuchung am ersten Tag.

Vorsorgeprogramm

Unter Vorsorgeprogramm versteht man die von der gesetzlichen Krankenversicherung vorgesehenen Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung von Krankheiten. Es werden Vorsorgeprogramme für Neugeborene und Kinder, Jugendliche, Frauen und Männer unterschieden. Dieser Begriff ist jedoch sachlich nicht ganz korrekt. Maßnahmen zur Vorbeugung von Krankheiten werden als Prophylaxe oder Prävention bezeichnet. Vielen Krebserkrankungen kann nicht oder nur unzureichend vorgebeugt werden. Daher ist der Begriff Früherkennung besser. Früherkennung ist Sekundärprävention. Ein „Vorsorgen“ oder „Vorbeugen“ durch regelmäßige Teilnahme an Früherkennungsmaßnahmen im Sinn von „verhindern, nicht zu erkranken“, kann damit nicht erreicht werden. Das Ziel ist es, den Krebs (z. B. Brustkrebs) in einem frühen Stadium zu erkennen, um mit weniger belastenden Maßnahmen eine Behandlung durchzuführen und die Überlebenschancen so hoch wie möglich zu gestalten.

9 Verantwortlichkeiten

Titel des Projekts

Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien

Studiendesign

Evidenz-basierte (S3) Leitlinie

Projektleiter

Prof. Dr. med. Gerd Gross

Klinik und Poliklinik für Dermatologieund Venerologie Universitätsklinikum Rostock

Augustenstraße 80

18055 Rostock

Tel.: 0049 (0) 381 494 9701

Fax: 0049 (0) 381 494 9702

E-Mail: gerd.gross@med.uni-rostock.de

www-duk.med.uni-rostock.de/

Stellvertretender Leiter:

Prof. Dr. med. Karl-Ulrich Petry

Klinikum Wolfsburg

Abteilung Gynäkologische Onkologie

Sauerbruchstr. 7

38440 Wolfsburg

Tel.: 05361 / 80 – 1270

Fax: 05361 / 80 – 1613

E-Mail: K.U.Petry@Klinikum.Wolfsburg.de

Methodische Koordination

Prof. Dr. med. Berthold Rzany Sc.M.

Delano Pathirana

Division of Evidence-Based Medicine (dEBM)

Klinik für Dermatologie und Venerologie

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Campus Charité Mitte

Charitéplatz 1

10117 Berlin

Tel.: 0049 (0)30 - 450518 – 283

Fax: 0049 (0)30 - 450518 – 927

E-Mail: berthold.rzany@charite.de

www.debm.de und www.derma.charite.de

Moderation der Konsensustreffen/Monitoring des Leitlinienprozesses

Priv.-Doz. Dr. med. Ina Kopp

Phillips-Universität Marburg

Baldingerstraße

35043 Marburg

Tel.: 06421 – 2862249

Fax: 06421 – 2868926

E-Mail: kopp@mailer.uni-marburg.de

Leitlinienarbeitsgruppe (HPV-Management-Forum, Arbeitsgruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.)

Mitglieder des HPV-Management-Forums

Prof. Dr. rer. nat. Lutz Gissmann

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

FS Infektion und Krebs

Universität Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 242

69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Peter Hillemanns

(Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., Deutsche Krebsgesellschaft)

Medizinische Hochschule Hannover (MHH)

Frauenklinik

Carl-Neuberg-Straße

13625 Hannover

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Andreas Kaufmann

(Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.)

Gynäkologische Tumorimmunologie

Klinik und Poliklinik für Gynäkologie

Charité Campus Benjamin Franklin

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Prof. Dr. rer. nat. Dr. h.c. Herbert Pfister

(Gesellschaft für Virologie e.V.)

Institut für Virologie der Universität zu Köln

Fürst-Pückler-Str. 56

50935 Köln

Prof. Dr. med. Gerd Gross

(Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V., Deutsche STD-Gesellschaft e.V., Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.)

Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie

Universität Rostock

Augustenstraße 80-84

18055 Rostock

Priv.-Doz. Dr. med. Hans Ikenberg

(Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., Deutsche Krebsgesellschaft, Internationale Papillomavirus-Gesellschaft)

MVZ für Zytologie und Molekularbiologie (CytoMol)

Berner Str. 76

60437 Frankfurt/M.

Prof. Dr. med. Karl-Ulrich Petry

(Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., Deutsche STD-Gesellschaft e.V.)

Klinikum Wolfsburg

Abteilung Gynäkologische Onkologie

Sauerbruchstr. 7

38440 Wolfsburg

Priv.-Doz. Dr. med. Peter Schneede

(Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V., Deutsche STD-Gesellschaft e.V.)

Klinikum Memmingen, Urologische Klinik

Bismarckstr. 23

87700 Memmingen

Leitlinienarbeitsgruppe (HPV-Management-Forum, Arbeitsgruppe der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.)

(Fortsetzung)

Prof. Dr. med. Achim Schneider

(Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V.)

Klinik und Poliklinik für Gynäkologie

Charité Campus Benjamin Franklin

Hindenburgdamm 30

12200 Berlin

Prof. Dr. med. Sigrun Smola

(Gesellschaft für Virologie e.V.)

Institut für Virologie der Universität zu Köln

Fürst-Pückler-Str. 56

50935 Köln

Weitere Experten der Leitliniengruppe

Prof. Dr. Nikolaus Becker

(Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie)

Deutsches Krebsforschungszentrum

Universität Heidelberg

Im Neuenheimer Feld 280

69120 Heidelberg

Dr. Herbert Grundhewer

(Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte)

Gemeinschaftspraxis Dr. Herbert Grundhewer & Dr. Annette Fahrenkamp-Weber

Ärzte für Kinder- und Jugendheilkunde

Brunsbütteler Damm 265

13591 Berlin

Prof. Dr. med. Peter Wutzler

(Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e. V.)

Universitätsklinikum Jena (Friedrich-Schiller-Universität)

Institut für Virologie und Antivirale Therapie

Beutenberg Campus

Hans-Knöll-Str. 2

07745 Jena

Prof. Dr. N. H. Brockmeyer

(Deutsche AIDS-Gesellschaft e.V., Kompetenznetz HIV/AIDS, Deutsche dermatologische Gesellschaft e.V., Deutsche STD-Gesellschaft e.V.)

Klinik für Dermatologie und Allergologie der Ruhr-Universität

Gudrunstr. 56

44791 Bochum

Priv.-Doz. Dr. Jens P. Klußmann

(Deutsche Gesellschaft für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie e. V.)

Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde

Klinikum der Universität zu Köln

Kerpenerstr. 62

50924 Köln

Frau Nadja Winter-Koch

(Patientenvertreterin)

Haselnussweg 3

86399 Bobingen

Externe Begutachtung

Prof. Dr. Sepp Leodolter

(Universitäts-Frauenklinik AKH Wien)

Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz

(Pathologisches Institut der Univ. Heidelberg)

Prof. Dr. Siegfried Heinzl

(Frauenklinik Kantonsspital Bruderholz)

Prof. Dr. med. T. Schäfer

(Institut für Sozialmedizin, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck)

Sponsor

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.

Schriftführer Dr. Kresken

Gesellschaft für klinisch-mikrobiologische Forschung und Kommunikation mbH

Campus Fachhochschule Bonn-Rhein-Sieg

Von-Liebig-Straße 20

53359 Rheinbach

Tel.: 02226 / 908 912

Fax: 02226 / 908 918

Mobil: 0177 / 807 487 3

E-Mail: michael.kresken@antiinfectives-intelligence.de

www.antiinfectives-intelligence.de

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Delano Pathirana2, Peter Hillemanns1,3, Karl Ulrich Petry1,4, Nikolaus Becker5, Norbert H. Brockmeyer6, Ricardo Erdmann2, Lutz Gissmann1,5, Herbert Grundhewer7, Hans Ikenberg1,8, Andreas M. Kaufmann1,9, Jens Peter Klußmann10, Ina Kopp11, Herbert Pfister1,12, Berthold Rzany2, Peter Schneede1,13, Achim Schneider1,9, Sigrun Smola1,12, Nadja Winter-Koch14, Peter Wutzler15 und Gerd Gross1,16

1 HPV-Management-Forum (AG der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.), 2 Division of Evidence Based Medicine (dEBM), Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin (Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V.), 3 Frauenklinik, Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Hannover (Deutsche Krebsgesellschaft), 4 Abteilung Gynäkologische Onkologie, Klinikum Wolfsburg, Wolfsburg (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., Deutsche STD-Gesellschaft e.V.), 5 Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universität Heidelberg, Heidelberg, 6 Klinik für Dermatologie und Allergologie der Ruhr-Universität Bochum, Bochum (Deutsche AIDS-Gesellschaft e.V., Kompetenznetz HIV/AIDS, Deutsche STD-Gesell-schaft e.V., Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V.), 7 Niedergelassener Arzt für Kinder- und Jugendheilkunde, Berlin (Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte), 8 MVZ für Zytologie und Molekularbiologie (CytoMol), Frankfurt (Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V., Deutsche Krebsgesellschaft, Internationale Papillomavirus-Gesellschaft), 9 Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, CBF, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, 10 Klinik und Poliklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Klinikum der Universität zu Köln, Köln (Deutsche Gesellschaft für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie e.V.), 11 Ständige Kommission Leitlinien der AWMF, c/o Phillips-Universität Marburg, Institut für theoretische Chirurgie, Marburg, 12 Institut für Virologie der Universität zu Köln, Köln (Gesellschaft für Virologie, Deutsche STD-Gesellschaft e.V.), 13 Urologische Klinik, Klinikum Memmingen, Memmingen (Deutsche Gesellschaft für Urologie, Deutsche STD-Gesellschaft e.V.), 14 Vulva-CA Forum, Bobingen, 15 Institut für Virologie und Antivirale Therapie, Universitätsklinikum Jena, Jena (Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V.), 16 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie der Universität Rostock, Rostock (Deutsche Dermatologische Gesellschaft e.V., Deutsche STD-Gesellschaft e.V.)

Anlagen

Anlage 1: Einschlusskriterien der Leitlinie (LBF)

Anlage 2: Literaturtabellen

Anlage 3: STIKO-Empfehlung

Anlage 4: EMEA-EPAR Gardasil®/Cervarix®

Erläuterungen zu den Abkürzungen in den Literaturtabellen

AIS: Adenocarcinoma in situ

ASCUS: Atypical squamous cells of undetermined significance

ATP: According-to-Protocol

CIN: Cervical intraepithelial neoplasia

GMT: Geometric mean titer, mittlerer geometrischer Titer

HPV-DNA: Humane Papillomvirus-DNA

ITT: Intention-to-treat

L1 VLP: Late protein 1 der Virus-Like Particles

LSIL: Low-grade squamous intraepithelial lesions

M: Monate

MPLA: Monophosphoryl-Lipid A

n. a.: Nicht angegeben

NNT: Number needed to treat

PP: Per-Protocol susceptible population

UAW: Unerwünschte Arzneimittelwirkung

USP: Unrestricted susceptible population

VAIN: Vaginale intraepitheliale Neoplasie

VIN: Vulväre intraepitheliale Neoplasie

w: Weiblich

ø: Nicht

3x: Dreifach verblindet

Anlage 1: Einschlusskriterien der Leitlinie

(siehe PDF-Datei)

Anlage 2: Literaturtabellen

Villa LL, et al. Br J Cancer 2006;95:1459–66 [66]; Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

241

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

16–23

Studiendauer [Monate]

60

Impfstoff/Plazebo

Gardasil

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 6
40 µg HPV 11
40 µg HPV 16
20 µg HPV 18

225 µg Aluminium adjuvant

225 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkte

Monat 54
Monat 60*

Persistierende HPV-DNA

HPV 6/11/16/18
4/266 (ITT), 2/235 (ATP)

HPV 6/11/16/18
59/263 (ITT), 46/233 (ATP)

CIN

HPV 6/11/16/18
CIN 1–3
0/258 (ITT), 0/235 (ATP)

HPV 6/11/16/18
CIN 1–3
7/256 (ITT), 3/233 (ATP)

Genitalwarzen

0/265 (ITT), 0/235 (ATP)

4/261 (ITT), 3/233 (ATP)

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

n. a.

n. a.

PAP-Abstrich

n. a.

n. a.

Antikörpertiter GMT [mMU/ml]

Monat 7
HPV 6: 559,7
HPV 11: 642,4
HPV 16: 3889,1
HPV 18: 755,5

Monat 36
HPV 6: 88,1
HPV 11: 78,0
HPV 16: 441,3
HPV 18: 50,5

Monat 60
HPV 6: 66,5
HPV 11: 67,6
HPV 16: 395,4
HPV 18: 43,7

Monat 7
HPV 6: 31,3
HPV 11: 342,7
HPV 16: 42,0
HPV 18: 36,4

Monat 36
HPV 6: 28,9
HPV 11: 219,2
HPV 16: 21,5
HPV 18: 24,0

Monat 60
HPV 6: 30,5
HPV 11: 150,4
HPV 16: 16,0
HPV 18: 32,7

UAW angegeben

Nein

Dropouts [n]

8

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

Siehe Vorgängerstudie [Villa LL, et al. Lancet Oncol 2005]

*Vorherige Beurteilungszeitpunkte: siehe Initialstudie

FUTURE II Study Group. New Engl J Med 2007;356:1915–27 [21], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

12 167

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

15–26

Studiendauer [Monate]

36*

Impfstoff/Plazebo

Gardasil

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 6
40 µg HPV 11
40 µg HPV 16
20 µg HPV 18

225 µg Aluminium adjuvant

225 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkte

Monat 7
Monat 12
Monat 24
Monat 36
Monat 48

Persistierende HPV-DNA

n. a.

n. a.

CIN

HPV 16/18
CIN 2
0/5 305 (ATP), 1/5 865 (USP), 41/6 087 (ITT)
CIN 3
1/5 305 (ATP), 2/5 865 (USP), 57/6 087 (ITT)

HPV 16/18
CIN 2
28/5 260 (ATP), 40/5 863 (USP), 96/6 080 (ITT)
CIN 3
29/5 260 (ATP), 43/5 863 (USP), 104/6 080 (ITT)

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

n. a.

n. a.

PAP-Abstrich

n. a.

n. a.

Antikörpertiter GMT [EU/ml]

n. a.**

n. a.

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

n. a.

Dropouts vorw. wegen UAW

n. a.

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

ATP, USP, ITT

*Durchschnittlicher Beobachtungszeitraum aller Probandinnen **Serokonversion nach 24 Monaten: 96 % (HPV 6), 97 % (HPV 11), 99 % (HPV 16), 68 % (HPV 18)

Garland S, et al. New Engl J Med 2007;356:1928–43 [62], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

5 455

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

16–24

Studiendauer [Monate]

36*

Impfstoff/Plazebo

Gardasil

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 6
40 µg HPV 11
40 µg HPV 16
20 µg HPV 18

225 µg Aluminium adjuvant

225 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkte

Monat 0
Monat 3
Monat 7
Monat 12
Monat 18
Monat 24

Monat 30
Monat 36
Monat 48

Persistierende HPV-DNA

n. a.

n. a.

CIN

HPV 6/11/16/18
CIN 2**
0/2 241 (PP), 0/2 667 (USP), 36/2 723 (ITT)
CIN 3**
0/2 241 (PP), 0/2 667 (USP), 39/2 723 (ITT)

HPV 6/11/16/18
CIN 2
21/2 258 (PP), 28/2 684 (USP), 51/2 732 (ITT)
CIN 3
17/2 258 (PP), 24/2 684 (USP), 44/2 732 (ITT)

Genitalwarzen

HPV 6/11/16/18
0/2 261 (PP), 3/2 667 (USP), 21/2 723 (ITT)

HPV 6/11/16/18
48/2 279 (PP), 67/2 684 (USP), 86/2 732 (ITT)

VIN, VAIN

HPV 6/11/16/18
VIN, VAIN 1
0/2 261 (PP), 2/2 667 (USP), 6/2 723 (ITT)
VIN, VAIN 2/3
0/2 261 (PP), 1/2 667 (USP), 5/2 732 (ITT)

HPV 6/11/16/18
VIN, VAIN 1
9/2 279 (PP), 11/2 684 (USP), 16/2 732 (ITT)
VIN, VAIN 2/3
9/2 279 (PP), 11/2 684 (USP), 13/2 732 (ITT)

AIS

HPV 6/11/16/18
0/2 241 (PP), 0/2 667 (USP), 1/2 723 (ITT)

HPV 6/11/16/18
6/2 258 (PP), 6/2 684 (USP), 6/2 732 (ITT)

Infektion mit anderen Subtypen

Ja

Ja

PAP-Abstrich

n. a.

n. a.

Antikörpertiter GMT [EU/ml]

n. a.

n. a.

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

n. a.

Dropouts vorw. wegen UAW

n. a.

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

PP, USP, ITT***

*Durchschnittlicher Beobachtungsdauer aller Probandinnen **CIN 1 (Vakzine): 0/2 241 (PP), 2/2 667 (USP), 45/2 723 (ITT); CIN 1 (Plazebo): 49/2 258 (PP), 68/2 684 (USP), 118/22 732 (ITT) ***PP: Per-Protocol susceptible population; USP: Unrestricted susceptible population; ITT Intention-to-treat general study population

Harper DM, et al. Lancet 2004;364:1757–65 [59], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

1 113

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

15–25

Studiendauer [Monate]

18*

Impfstoff/Plazebo

Cervarix

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 16
20 µg HPV 18

500 µg Aluminium adjuvant
50 µg MPLA

500 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–1–6

Beurteilungszeitpunkt

Monat 0
Monat 6
Monat 12
danach alle 3 Monate bis Studienende

Persistierende HPV-DNA

HPV 16/18**
4/560 (ITT), 0/366 (ATP)

HPV 16/18**
31/553 (ITT), 16/355 (ATP)

CIN

HPV 16/18
CIN 1/2
0/560

HPV 16/18
CIN 1/2
6/553

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

Ja

Ja

PAP-Abstrich

HPV 16/18***
1 ASCUS
1 LSIL

HPV 16/18***
27 ASCUS

Antikörpertiter GMT [EU/ml]

HPV 16
4,0 (Monat 0)
5334,5 (Monat 7)
801,4 (Monat 18)

HPV 18
3,5 (Monat 0)
3364,7 (Monat 7)
480,5 (Monat 18)

HPV 16
4,0 (Monat 0)
4,2 (Monat 7/Monat 18)

HPV 18
3,5 (Monat 0)
3,6 (Monat 7)
3,5 (Monat 18)

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

155****

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

HPV-16/18-naiv*****

*27 Monate Follow-up-Verlängerungsphase **Angabe persistierender HPV-DNA für kombiniert zervikovaginale Befunde. Werte für persistierende HPV-16/18-DNA in nur zervikalen Befunden: Vakzine 1/560 (ITT), 0/366 (ATP); Plazebo: 20/553 (ITT), 7/355 (ATP) ***Insgesamt auffällige PAP-Abstriche: Vakzine 3, Plazebo 30 ****Nicht zur Visite Monat 18 erschienen *****Zusätzlich: ≤ sechs Sexualpartner, anamnestisch ohne pathologischen PAP-Abstrich, keine aktuelle Behandlung von Genitalwarzen

Harper DM, et al. Lancet 2006;367:1247–55 [67], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

776

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

15–25

Studiendauer [Monate]

53*

Impfstoff/Plazebo

Cervarix

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 16
20 µg HPV 18

500 µg Aluminium adjuvant
50 µg MPLA

500 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–1–6

Beurteilungszeitpunkt

Alle 6 Monate

Persistierende HPV-DNA

HPV 16**
0/357 (ITT), 0/311 (ATP)

HPV 18**
0/358 (ITT), 0/311 (ATP)

HPV 16**
8/341 (ITT), 5/295 (ATP)

HPV 18**
3/344 (ITT), 2/295 (ATP)

CIN

HPV 16/18**
CIN 1 + 2
0/481

HPV 16/18**
CIN 1
8/470
CIN 2
5/470

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

HPV 45
1/528
HPV 31
14/528
HPV 33
12/529
HPV 52
40/524
HPV 58
14/529***

HPV 45
17/518
HPV 31
30/516
HPV 33
13/519
HPV 52
48/515
HPV 58
16/517***

PAP-Abstrich

HPV 16/18
ASCUS 2/505
LSIL 2/505

HPV 16/18
ASCUS 44/497
LSIL 26/497

Antikörpertiter GMT [EU/ml]

HPV 16 + 18
~ 800 (Monate 25–32)
~ 700 (Monate 33–38)
~ 800 (Monate 39–44)
~ 700 (Monate 45–50)
~ 800 (Monate 51–53)

HPV 16 + 18
~ 6 (Monate 25–32)
~ 7 (Monate 33–38)
~ 7 (Monate 39–44)
~ 7 (Monate 45–50)
~ 7 (Monate 51–53)

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

356

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

Entspricht Initialstudie [siehe Harper DM, et al. 2004]

*Mittlere Nachbeobachtungszeit: 47,7 Monate **Nur Frauen dieser Verlängerungsstudie analysiert ***Auswertung beider Studien (Initial- und Verlängerungsstudie)

Joura EA, et al. Lancet 2007;369:1693–702 [68]*, Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

18 174

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

16–26

Studiendauer [Monate]

36**

Impfstoff/Plazebo

Gardasil

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 6
40 µg HPV 11
40 µg HPV 16
20 µg HPV 18

225 µg Aluminium adjuvant

225 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkt

Monat 7
Monat 12
Danach halbjährlich

Persistierende HPV-DNA

n. a.

n. a.

CIN

n. a.

n. a.

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

HPV 16/18
VIN 2/3
0/7 811 (ATP), 1/8 757 (USP), 8/9 087 (ITT)
VAIN 2/3
0/7 811 (ATP), 0/8 757 (USP), 2/9 087 (ITT)

HPV 16/18
VIN 2/3
8/7 785 (ATP), 20/8 774 (USP), 21/9 087 (ITT)
VAIN 2/3
7/7 785 (ATP), 9/8 774 (USP), 11/9 087 (ITT)

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

n. a.

n. a.

PAP-Abstrich

n. a.

n. a.

Antikörpertiter GMT [EU/ml]

n. a.

n. a.

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

n. a.

Dropouts vorw. wegen UAW

n. a.

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

ATP***, USP, ITT

*Zusammenfassung der Studien Garland, Villa und FUTURE II mit Fokus auf VIN und VAIN **Mittlere Beobachtungszeit aller Probandinnen ***Zusätzlich: anamnestisch ohne auffälligen PAP-Abstrich sowie ≤ vier Sexualpartner

Koutsky LA, et al. New Engl J Med 2002;347:1645–51 [63], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

2 392

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

16–23

Studiendauer [Monate]

48*

Impfstoff/Plazebo

HPV 16 L1 VLP

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
40 µg HPV 16

225 µg Aluminium adjuvant

225 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkt

Monat 7
Monat 12
Danach halbjährlich bis Studienende

Persistierende HPV-DNA

HPV 16
0/768

HPV 16
41/765

CIN

HPV 16
CIN 1/2
0/768

ø HPV 16
CIN 1/2
22/768

HPV 16
CIN 1
5/765
CIN 2
4/765

ø HPV 16
22/765

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektionen mit anderen Subtypen

22/768

22/765

PAP-Abstrich

n. a.

n. a.

Antikörper GMT [EU/ml]

HPV 16
1 510 (Monat 7)**

HPV 16
< 6 (Monat 7)**

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

859***

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

n. a.

Population

HPV-16-naiv****

*Median 23,4 Monate **Bezugspunkt: Antikörpertiter bei ausgeschlossenen HPV-16-positiven Frauen (25,7; Monat 0) ***Gesamtanzahl der von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossenen Probandinnen ****Zusätzlich: anamnestisch ohne pathologischen PAP-Abstrich, ≤ fünf männliche Sexualpartner

Mao C, et al. Obstet Gynecol 2006;107:18–27 [64], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

2 409

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

16–23

Studiendauer [Monate]

48

Impfstoff/Plazebo

HPV 16 L1 VLP

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
40 µg HPV 16

225 µg Aluminium adjuvant

225 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkt

Monat 7
Monat 12
Danach halbjährlich bis Studienende

Persistierende HPV-DNA

HPV 16
7/755 (ATP)

HPV 16
111/750 (ATP)

CIN

HPV 16
CIN 1/2/3
0/755 (ATP)
0/834 (ITT)

HPV 16
CIN 1
14/750 (ATP)
20/843 (ITT)
CIN 2
7/750 (ATP)
9/843 (ITT)
CIN 3
6/750 (ATP)
8/843 (ITT)

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

n. a.

n. a.

PAP-Abstrich

n. a.

n. a.

Antikörpertiter GMT [mMU/ml]

5 (Monat 0)
~ 1 500 (Monat 7)
~ 500 (Monat 12)
~ 300 (Monat 18)
~ 250 (Monat 30)
~ 200 (Monat 42)
~ 200 (Monat 48)

5 (Monat 0, 7, 12, 18, 30, 42, 48)

UAW angegeben

Nein

Dropouts [n]

360

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

Anamnestisch ohne pathologischen PAP-Abstrich, ≤ fünf Sexualpartner

Paavonen J, et al. Lancet 2007;369:2161–70 [65], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

18 644

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

15–25

Studiendauer [Monate]

14,8

Impfstoff/Plazebo

Cervarix

Hepatitis-A-Vakzine

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 16
20 µg HPV 18

500 µg Aluminium adjuvant
50 µg MPLA

720 EU inaktiviertes Hepatitis-A-Antigen

500 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–1–6

Beurteilungszeitpunkt

Monat 0*
Monat 12

Persistierende HPV-DNA

HPV 16/18**
38/6 344

HPV 16/18**
193/6 402

CIN

HPV 16/18
CIN 2
1/7 788
CIN 3
1/7 788

HPV 16/18
CIN 2
16/7 838
CIN 3
5/7 838

Genitalwarzen

n. a.

n. a.

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

Ja

Ja

PAP-Abstrich

7 ASCUS

Antikörpertiter GMT [EU/ml]

n. a.

n. a.

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

496 (5 %)

458 (5 %)

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

n. a.

Population

≤ sechs Sexualpartner und Kolposkopie in Anamnese

*Zytologische Proben für HPV-DNA-Testung: Monate 0, 6, 12, 18 **Nach 6 Monaten

Villa LL, et al. Lancet Oncol 2005;6:271–8 [55], Evidenzgrad A2

Patienten (randomisiert) [n]

552

Geschlecht

Weiblich

Alter [Jahre]

16–23

Studiendauer [Monate]

36

Impfstoff/Plazebo

Gardasil

Plazebo

Dosierung

HPV L1 VLP:
20 µg HPV 6
40 µg HPV 11
40 µg HPV 16
20 µg HPV 18

225 µg Aluminium adjuvant

225 bzw. 450 µg Aluminium adjuvant

Impfzeitpunkte [Monate]

0–2–6

Beurteilungszeitpunkt

Monat 0*
Monat 2
Monat 3
Monat 6
Monat 7
Monat 12
Monat 18
Monat 24
Monat 30
Monat 36

Persistierende HPV-DNA

HPV 6/11/16/18
6/256 (ITT)
4/235 (ATP)

HPV 6/11/16/18
47/254 (ITT)
35/233 (ATP)

CIN

HPV 6/11/16/18
0/258 (ITT)
0/235 (ATP)

HPV 6/11/16/18
7/256 (ITT)
3/233 (ATP)

Genitalwarzen

0/265 (ITT)
0/235 (ATP)**

4/261 (ITT)
3/233 (ATP)**

VIN, VAIN

n. a.

n. a.

AIS

n. a.

n. a.

Infektion mit anderen Subtypen

n. a.

n. a.

PAP-Abstrich

Ja

Ja

Antikörpertiter GMT [MU/l]

Monat 7
HPV 6: 582
HPV 11: 697
HPV 16: 3 892
HPV 18: 801

Monat 36
HPV 6: 93
HPV 11: 94
HPV 16: 509
HPV 18: 60

Monat 7
HPV 6: 55
HPV 11: 94
HPV 16: 37
HPV 18: 42

Monat 36
HPV 6: 68
HPV 11: 96
HPV 16: 29
HPV 18: 29

UAW angegeben

Ja

Dropouts [n]

71

Dropouts vorw. wegen UAW

Nein

Randomisierung

Ja

Blindung

3 x

ITT

Ja

Population

Nicht HPV-naiv***

*Biopsie und Serumproben, PAP-Test: Monate 0, 7, 12, 18, 24, 30, 36 **Condylomata acuminata mit VIN und VAIN als externe genitale Läsionen zusammengefasst ***Ohne auffälligen PAP-Abstrich in der Anamnese, ≤ vier Sexualpartner in der Anamnese

Anlage 3: STIKO-Empfehlung und Anlage 4: EMEA-EPAR Gardasil®/Cervarix®: siehe PDF-Datei